Monthly Update on NSCLC: December 2018

LANCET SERIES

Risk of radiation-associated intracranial malignancy after stereotactic radiosurgery: a retrospective, multicentre, cohort study

Lancet Oncol; Published Online November 22, 2018

欧美，回顾性，多中心，队列研究，探索立体定向放射外科治疗后放射相关颅内恶性肿瘤的风险。

研究在五个国际放射外科中心开展，包括捷克Na Homolce医院[n=2655名患者]，西班牙Ruber国际医院[n=1080]，美国匹兹堡大学医学中心[n=1027]、弗吉尼亚大学[n=80] 和NYU Langone卫生系统[n=63]。符合条件的患者为任何年龄，并进行伽玛刀放射外科治疗动静脉畸形，三叉神经痛或良性颅内肿瘤，包括前庭或其他良性神经鞘瘤，WHO 1级脑膜瘤，垂体腺瘤和血管母细胞瘤。排除之前已接受过放疗或未达到5年最低随访时间的患者。研究的主要目的是估计立体定向放射外科相关颅内恶性肿瘤的发生率，包括良性病变的恶性转化或发生辐射相关的继发性颅内肿瘤，限定在2Gy等剂量线之内。基于美国中央脑肿瘤登记处（CBTRUS）和国际癌症研究机构（IARC）的全球癌症统计数据估计原发性中枢神经系统恶性肿瘤的年龄调整发病率。

在1987年8月14日至2011年12月31日期间进行伽玛刀立体定向放射外科治疗的14 168名患者中，有4905名患者符合分析条件（最低随访时间为5年且无先前放射治疗史），诊断包括前庭神经鞘瘤（1011/4905例[20.6％]），脑膜瘤（1490例[30.4％]），动静脉畸形（1089例[22.2％]），三叉神经痛（565 [11.5％] ]），垂体腺瘤（641例[13.1％]），血管母细胞瘤（29例[0.6％]）和其他神经鞘瘤（80例[1.6％]）。中位随访8.1年（IQR 6.0-10.6）后，3251例良性肿瘤患者中有2例（0.0006％）被诊断为疑似恶变，4905名患者中有1例（0.0002％）被认为是放射外科手术相关的颅内恶性肿瘤，结果恶性转化的发病率为6.87/10万患者年（95％CI 1.15-22.71），放射外科治疗相关的颅内恶性肿瘤的发病率为2.26/10万患者年（0.11-11.17）。4905名患者中有2名颅内恶性肿瘤（0.0004％）经判断与放射野无关。放射外科相关恶性肿瘤的总发生率为6.80/10万患者年（95％CI 1.73-18.50），或10年累计发生率为0.00045％（95％CI 0.00- 0.0034），该发生率与CBTRUS和IARC估计的原发性中枢神经系统恶性肿瘤的年龄调整发病率相当。

研究者解读：研究结果显示，在立体定向放射外科治疗的患者中，颅内继发恶性肿瘤或良性肿瘤恶变的估计风险在长期随访中仍然较低，与一般人群发生原发性中枢神经系统肿瘤的风险相似。虽然有必要进行随访更长时间的前瞻性队列研究以支持本研究的结果，但现有证据表明立体定向放射外科的长期安全性，可以支持医生为伽玛刀立体定向放射外科治疗患者提供咨询。

Haematological immune-related adverse events induced by anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy: a descriptive observational study

Lancet Haematol；Published Online December 4, 2018

法国，描述性观察型研究，抗PD-1或PD-L1免疫治疗诱导的血液学免疫相关不良事件。

数据来自三个法国药物警戒数据库（REISAMIC、ImmunoTOX、CeReCAI），本次研究纳入18岁及以上、抗PD-1或PD-L1治疗发生2级或更糟血液学irAEs的患者。设立中央委员会审查，不良事件必须被归类为肯定或可能与抗PD-1或抗PD-L1治疗有关，并且根据CTCAE V4.03评估其严重程度。主要终点：所有数据库中报告的血液学irAEs的临床描述；前瞻性REISAMIC登记中报告的频率。

研究者筛选了2014年6月27日至2018年6月29日在三个数据库中登记的948名患者（来自REISAMIC的745名患者，来自ImmunoTOX的190名患者和来自CeReCAI的13名患者），最终纳入35名发生了与抗PD-1或抗PD-L1相关的血液学irAEs的患者（21名男性和14名女性）。在REISAMIC登记的用抗PD-1或抗PD-L1治疗的745名患者中，4名患者有血液学irAEs，频率为0.5％。35名患者的中位年龄为65岁（IQR 51-75），最常见的肿瘤类型是黑色素瘤（15例[43％]），非小细胞肺癌（12 例[34％]），以及淋巴瘤（4例[11％]）。20例（57％）患者接受了nivolumab，14例（40％）接受了pembrolizumab，一例（3％）接受了atezolizumab治疗 。在35例患者中，中性粒细胞减少症，自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少症是最常见的血液学irAEs（各9例[26％]），其次是全血细胞减少症或再生障碍性贫血（5例[14％]），双相血症（1例患有血小板减少症加贫血症，1例患有中性粒细胞减少症加贫血[6％]）和纯红细胞再生障碍（1例[3％]）。严重程度：2级3例（9％），3级5例（14％），4级25例（71％）; 两例（6％）患者死于抗PD-1相关的发热性中性粒细胞减少症。在35名患者中，21名患者（60％）的血液学irAEs得到恢复。

研究者解读，PD-1或PD-L1抑制剂诱导的血液学irAEs罕见但可能危及生命。最常见的临床表现是中性粒细胞减少症，自身免疫性溶血性贫血，免疫性血小板减少症和再生障碍性贫血。需要开展早期发现和优化管理的探索。

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Randomized Phase II Trial of Cisplatin and Etoposide in Combination with Veliparib or Placebo for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: ECOG-ACRIN 2511 Study

Published at jco.org on December 5, 2018.

ECOG-ACRIN 2511，美国，顺铂和依托泊苷联合Veliparib或安慰剂治疗广泛期小细胞肺癌的随机II期试验。

Veliparib是一种聚（ADP核糖）聚合酶抑制剂。

按性别和血清乳酸脱氢酶水平分层的ES-SCLC患者，随机接受Q3W*4的EC+veliparib或EC+安慰剂治疗（顺铂，第1天静脉注射75 mg/m2；依托泊苷，第1-3天，100mg/m2；veliparib或安慰剂，第1-7天，100mg BID）。主要终点是无进展生存期（PFS）。使用整体单侧0.10级对数秩检验，该研究有88％的效能证明PFS风险降低37.5％。

结果，总共有128名符合条件的患者接受了方案治疗。中位年龄为66岁，52％的患者为男性，PS 0分患者比例29％，PS 1分患者比例为71％为。CE+V组vs CE+P组，中位PFS 6.1 vs 5.5个月（非分层风险比[HR]，0.75 [单侧P=0.06]；分层HR，0.63 [单侧P=0.01]），均支持CE+V；中位OS，10.3 vs 8.9月（分层HR，0.83; 80％CI，0.64-1.07；单侧P=0.17）；ORR，71.9％vs 65.6％（双侧P=0.57）。PFS存在显著的分层-治疗相互作用：乳酸脱氢酶水平高的男性患者获益显著（PFS HR，0.34；80％CI 0.22-0.51），但没有其他分层患者获益的证据（PFS HR，0.81；80％CI，0.60-1.09）。CE+V组的≥3级血液学毒性更常见：CD4淋巴细胞减少（8％vs 0％；P=0.06）和中性粒细胞减少（49％ vs 32％；P=0.08），但治疗周期可比。

结论，本研究达到了预定终点，观察到在一线化疗的基础上联合veliparib对 ES-SCLC患者的疗效。

EGFR-Mutant Adenocarcinomas That Transform to Small-Cell Lung Cancer and Other Neuroendocrine Carcinomas: Clinical Outcomes

Published at jco.org on December 14,2018

北美，回顾性分析EGFR突变肺腺癌转化成小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤的临床结局。

大约3％~10％的EGFR突变非小细胞肺癌会转化为小细胞肺癌。

研究纳入67名患者，38名女性和29名男性；EGFR突变包括外显子19缺失（69％），L858R（25％）和其他（6％）。在最初的肺癌诊断中，58名患者为NSCLC，9名患者初始为SCLC或混合组织学类型。除了这9名患者外，所有患者在SCLC转化前都接受了一种或多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗。至转化的中位时间为17.8个月（95％CI 14.3-26.2个月）。转化后，铂依托泊苷和紫杉醇治疗均产生了高缓解率，但17名接受免疫治疗的患者均未出现缓解。自诊断以来的中位OS为31.5个月（95％CI 24.8-41.3月），自SCLC转化起的中位生存期为10.9个月（95％CI 8.0-13.7月）。59例患者在首次观察到SCLC时进行了组织基因分型。所有患者都保留了原始EGFR突变，在转化时，先前EGFR T790M阳性的19例中有15例是T790野生型。其他复发突变包括TP53，Rb1和PIK3CA。在一些病例中鉴定出NSCLC克隆的重新出现。CNS转移在转化后频繁发生。

结论，对EGFR突变NSCLC发生SCLC转化的理解不断加深。本次研究表明在诊断后的17.8月左右发生，并通常以Rb1，TP53和PIK3CA突变为特征。客观缓解在铂依托泊苷和紫杉醇治疗中很常见，但在检查点抑制剂治疗中未观察到。需要进一步研究该类患者的最佳治疗策略。

ANNALS OF ONCOLOGY

Clinical utility of plasma-based digital next-generation sequencing in patients with advance-stage lung adenocarcinomas with insufficient tumor samples for tissue genotyping

Annals of Oncology；Published: 10 December 2018

西班牙，ct-DNA为基础的二代测序用于晚期肺腺癌肿瘤标本不足患者的基因分型。

晚期肺腺癌患者大约有30％肿瘤因活检组织不足难以成功进行分子亚型分型。

多机构前瞻性队列研究，纳入93例组织不足以进行 EGFR，ALK或ROS1基因分型的晚期肺腺癌患者。ctDNA NGS采用Guardant Health的73基因panel。如果基因改变存在OncoKB精准肿瘤学知识数据库中，则认为该种改变是可处理的，并根据其临床或临床前药物反应证据分为4个级别的可处理性。

结果，93名患者中有83名（89％）能检测出ctDNA。在53例（57％）中检测到潜在可处理的1-4级基因组改变，其中13例（14％）具有1-2A级改变（FDA批准的和肺癌指南定义的标准治疗参考的生物标记物）。ctDNA中每个基因组改变的频率与既往未选择肺腺癌观察到的频率一致。大多数患者（62％），特别是那些具有可处理改变的患者（87％），在ctDNA中拥有多于一种致病改变。获得基因组结果的中位周转时间为13天。基于ctDNA结果，12名患者（13％）接受了基因型匹配的治疗，获得了预期临床获益。对比没有合并改变的患者，合并致病改变的患者OS更短，多变量HR=5.35，p=0.01。

结论，对于组织不足的肺癌患者，基于ctDNA的数字NGS测序可以检测出可处理的基因改变，以及经常伴随存在的、其他潜在临床相关的基因组改变，为及时启动基因型匹配的治疗创造了条件。

Biological background of the genomic variations of cf-DNA in healthy individuals

Annals of Oncology；Published: 23 November 2018

中国，无肿瘤健康人群的细胞游离DNA基因组改变的生物学背景描述。

研究者使用了内源性条形码双链法以超低碱基错误率（2×10 -7）研究了259名无癌个体（中位年龄为47岁）的细胞游离DNA中的体细胞突变，并比较了细胞游离DNA和相应的血细胞DNA之间的变异等位基因频率。

结果，不论是使用508还是559癌症相关基因的panel，60%（155/259）的样本显示至少存在一个非同义突变。对于年龄超过50岁的人，阳性率增加到76％。大多数的细胞游离DNA突变也在配对的血细胞DNA中表现相似的变异等位基因频率。最常见的突变基因是血液系统恶性肿瘤的驱动基因，包括DNMT3A，TET2，AXSL1和JAK2。然而，其他58.4％（192/329）的突变可能是克隆性造血的“乘客突变”，包括NOTCH2，FAT3，EXT2，ERBB4和ARID2的突变，它们是实体瘤的驱动基因。

结论，造血克隆衍生突变，包括“驱动突变”和“乘客突变”，在健康个体和癌症患者的细胞游离DNA中普遍存在，并且可能是液体活检中潜在的假阳性来源。研究结果还表明，使用传统的血细胞DNA下一代测序，不能有效区分低变异等位基因频率（≤0.1％）的克隆性造血突变与肿瘤衍生突变。血细胞DNA测序需要具有超低错误率和高覆盖深度的错误校正模型，这对于当前技术来说是困难且昂贵的。

JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY

Efficacy of Alectinib in Patients with ALK-Positive NSCLC and Symptomatic or Large CNS Metastases

JTO; Available online December 7, 2018

美国，探索阿来替尼对未经治疗、有症状、大CNS转移的疗效。

回顾性研究，患者纳入标准包括：晚期ALK阳性的NSCLC；大CNS转移（定义为≥1cm），或有症状的CNS转移；接受阿来替尼治疗）。审查医疗记录和影像资料以确定治疗结果。RECIST V1.1评估CNS疗效。

结果，19名患者中，15名（79％）在基线时具有可测量的CNS疾病并且可评估反应。这些患者的CNS客观缓解率（CORR）为73.3％（95％CI ，44.9％-92.2％），CNS疾病控制率（CDCR）为100.0％（95％CI，78.2％-100.0％），中位CNS缓解持续时间（CDOR）为19.3月（95％CI，14.3月-无法评估）。在18名可评估，具有可测量和/或不可测量的基线CNS疾病的患者中，CORR为72.2％（95％CI，46.5％-90.3％），CDCR为100.0％（95％CI，81.5％-100.0％），中位CDOR为17.1月（95％CI，14.3-不可评估）。所有8名有症状且可归因于CNS转移的患者，在一开始使用阿来替尼后就获得临床改善。6名患者（32％）最终需要挽救性脑部放疗。

结论，对于ALK阳性NSCLC伴未治、有症状或大脑转移的患者，阿来替尼显示出强大的CNS疗效，缓解迅速且持久。

Brief Report: Pembrolizumab in Combination with Erlotinib or Gefitinib as First-Line Therapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer with Sensitizing EGFR Mutation

JTO; Available online 4 December 2018

台湾/美国，1/2 期研究KEYNOTE-021中的Pembrolizumab+厄洛替尼或吉非替尼一线治疗晚期敏感EGFR突变NSCLC队列的报道。

先前未治疗的IIIB / IV期EGFR突变NSCLC患者，每3周用pembrolizumab 2mg /kg静脉注射加用口服厄洛替尼150mg/天（队列E），或吉非替尼250mg/天（队列F），使用3+3设计队列扩张。按RECIST v1.1，通过盲法独立中心评估肿瘤缓解。主要目标是确定2期推荐剂量。

结果，12名患者接受了pembrolizumab加厄洛替尼治疗，7名患者接受了pembrolizumab加吉非替尼治疗。未发生剂量限制性毒性或5级事件。Pembrolizumab加厄洛替尼是可行的，不良事件（AEs）与单药治疗预期相似。pembrolizumab加吉非替尼不可行，71.4％（5/7）的患者发生3/4级肝毒性，导致4名患者永久停止治疗。pembrolizumab加厄洛替尼最常发生的治疗相关AE是皮疹（所有级别，50.0％），痤疮皮炎，腹泻，甲状腺功能减退和瘙痒（所有级别，各33.3％）。客观缓解率（ORR）为41.7％，其中4例PD-L1表达≥50％患者均发生了客观缓解。

结论，尽管pembrolizumab加吉非替尼不可行，但用pembrolizumab加厄洛替尼观察到的毒性谱表明免疫疗法与抗EGFR疗法联合是可行的。与先前的单药治疗研究相比，Pembrolizumab加厄洛替尼并未改善ORR；需要进一步评估对其他疗效结果的潜在影响。

The unique spatial–temporal treatment failure patterns of adjuvant gefitinib therapy: A post-hoc analysis of the ADJUVANT trial (CTONG 1104)

JTO；Available online December 3, 2018

中国，吉非替尼辅助治疗试验ADJUVANT（CTONG 1104）的事后分析，描绘了吉非替尼的治疗失败模式。

研究共入组了222例N1-N2，EGFR突变NSCLC患者，随机接受吉非替尼或长春瑞滨联合顺铂（VP）的治疗。随访期间发生的肿瘤复发或转移定义为治疗失败，记录了第一次治疗失败的部位和数据。通过改良的意向治疗患者（mITT）的Kaplan-Meier和危险率曲线估计了治疗失败模式。mITT 人群，由经历了随机，接受了至少一剂研究方案治疗，并没有重大方案违背的患者组成。

结果，在124个进展事件中，有114例复发，10例复发前的死亡。空间分布分析显示，第一个转移的最常见部位，吉非替尼组为CNS（29/106 [27.4％]），VP组为颅外转移（32/87 [36.8％]）。时间分布分析表明术后0-21月，吉非替尼的肿瘤复发率低于VP。然而，吉非替尼组在术后的12个月内，表现为恒定的复发增加。颅外转移的第一个峰的出现，VP组在术后9-15月，吉非替尼组在术后24-30月。术后CNS转移的最高峰的出现，VP组在术后12-18月，吉非替尼组在术后24-36月。

结论，对比VP化疗，辅助吉非替尼在治疗失败模式，尤其在颅外转移上有优势。辅助TKIs可以作为N1-N2 EGFR突变NSCLC 术后的治疗选择，但应探索更长的持续时间。

Biomarkers in lung cancer screening: achievements, promises and challenges

JTO；Available online December 4, 2018

肺癌筛查生物标志物的综述。文章聚焦了风险管理和IPN（不确定肺结节）特征描绘的标志物，包括：自身抗体、补充片段、miRNAs、ctDNA（及靶向二代测序）、DNA甲基化、血蛋白谱、气道和鼻腔上皮的RNA表达、呼出气体的收集与分析、基于痰细胞的图像分析、代谢组学、遗传易感基因（全基因组分析）、影像组学标签，等等。