Monthly updates on NSCLC: September 2018
LANCET SERIES
Epigenetic prediction of response to anti-PD-1 treatment in non-small-cell lung cancer: a multicentre, retrospective analysis
Lancet Respir Med；Published Online August 9, 2018
法国，西班牙和意大利，多中心回顾性分析，评价DNA甲基化谱对抗PD-1治疗应用IV 期NSCLC疗效的预测价值。
本研究由一个发现队列和两个确认队列组成，前者用于评估表观遗传特征和临床获益之间的相关性，后者用于验证基于前者形成的假设。研究者首先用发现队列、nivolumab或pembrolizumab治疗的患者的肿瘤标本，基于微阵列DNA甲基化标签（EPIMMUNE）建立表观基因组谱。EPIMMUNE标签通过一个独立的患者集进行验证。一个衍生的DNA甲基化标志物通过一个单甲基化测定，在另一个验证队列中进行验证。主要的研究结局是PFS和OS。
结果，2014年6月23日至2017年5月18日期间，研究者获得了142名患者的标本：发现队列34名，EPIMMUNE标签验证队列47名，衍生的甲基化标志物队列61名（FOXP1）。EPIMMUNE标签与抗PD-1治疗IV期NSCLC患者的PFS相关，HR 0.010，95％CI 3.29×10-⁴-0.0282，p=0.0067，以及OS相关，HR 0.080，0.017-0.373，p=0.0012。EPIMMUNE标签阳性与PD-L1表达，CD8+细胞的存在或突变负荷不相关。EPIMMUNE阴性肿瘤富含肿瘤相关巨噬细胞和中性粒细胞，癌症相关成纤维细胞和衰老内皮细胞。EPIMMUNE标签阳性与EPIMMUNE标签验证队列的PFS改善相关，HR 0.330，95％CI 0.149-0.727，p=0.0064。FOXP1的未甲基化状态与FOXP1验证队列的无进展生存期（0.415，0.209-0.802，p=0.0063）和总生存期（0.409，0.220-0.780，p=0.0094）的改善相关。EPIMMUNE标签和FOXP1的未甲基化状态与未接受免疫治疗的肺部肿瘤的临床获益没有关联。
研究者解读，本研究表明NSCLC肿瘤的表观遗传环境提示了最有可能从nivolumab或pembrolizumab治疗中获益的患者类型。需要在前瞻性研究中评估FOXP1的甲基化状态的预测价值，FOXP1的甲基化状态可以连同已验证的预测生物标志物，如PD-L1染色和突变负荷，更好地选择PD-1抑制剂获益人群。
Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial
Lancet Respir Med；Published Online August 24, 2018
EVAN，中国，随机、开放标签、2期研究，厄洛替尼对比长春瑞滨顺铂术后辅助治疗IIIA期EGFR突变非小细胞肺癌。
研究入组18-75岁、已完成R0切除、组织学或病理学证实的IIIA期EGFR突变阳性NSCLC，并且没有接受过任何先前的抗癌疗法的患者。患者按1：1随机分配至辅助厄洛替尼组（150mg/ 天）或长春瑞滨顺铂化疗组（Q21D*4）。长春瑞滨25mg/天，D1、8，顺铂75mg/m2，D1，Q21D。非盲、意向治疗分析的首要终点：2年无病生存。
结果：2012年9月8日至2015年5月21日，来自中国16个中心的102名患者入组并随机分配至厄洛替尼组（n=51）或化疗组（n=51）。中位随访时间为33.0个月（IQR 17.8-43.1）。厄洛替尼组vs 化疗组：2年DFS，81.4％（95％CI 69.6-93.1）vs 44.6％（26.9-62.4），RR 1.823，95％CI 1.194-2.784，p=0.0054；两组2年的无病生存率差异为36.7％，95％CI 15.5-58.0，p=0.0007；任何等级的不良事件，58％（29/50）vs 65％（28/43）；3级或更严重的不良事件，12％（6/50）vs 26％（11/43），其中最常见的不良事件，皮疹4％（2/50）vs 中性粒细胞计数减少16％（7/43）和骨髓抑制9％（4/43）。没有治疗相关的死亡事件报告。
研究者解读：与化疗相比，厄洛替尼术后辅助治疗可以改善EGFR突变阳性非小细胞肺癌的2年无病生存率，耐受性也更好。本研究表明酪氨酸激酶抑制剂可能在EGFR突变阳性IIIA期NSCLC中作为辅助治疗具有潜在的重要作用。然而，该试验是一项2期研究，OS数据也有待成熟。期望进行中的研究（ALCHEMIST-EGFR，NCT02193282；WJOG6410L，UMIN000006252）能确认EGFR酪氨酸激酶抑制剂在NSCLC辅助治疗中的作用。
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Impact of Baseline Steroids on Efficacy of Programmed Cell Death-1 and Programmed Death-Ligand 1 Blockade in Patients with Non–Small-Cell Lung Cancer
Published at jco.org on August 20, 2018.
美国Memorial Sloan Kettering Cancer（MSKCC；n=455）和法国Gustave Roussy Cancer Center（GRCC；n=185）的联合真实世界分析，评估基线类固醇使用对PD-1和PD-L1抑制剂应用NSCLC疗效的影响。
研究发现，接受PD-（L）1抑制剂的640例患者，有90例（14％）在启动治疗时接受了≥10毫克泼尼松日当量的皮质类固醇激素治疗。应用皮质类固醇激素的常见指征为呼吸困难（33％），疲劳（21％）和脑转移（19％）。在两个中心的独立队列中，都观察到基线皮质类固醇与PD-（L）1抑制剂的ORR的下降、PFS和OS的减短相关。汇总人群的多变量分析提示，在调整了吸烟史，PS评分和脑转移史之后，基线皮质类固醇仍然显著与PFS（HR 1.3；P=0.03）、OS（HR 1.7；P<0.001）的减短相关。
结论，基线≥10毫克泼尼松日当量的皮质类固醇激素治疗与非小细胞肺癌PD-(L)1抑制剂的疗效变差相关。推荐在启用PD-(L)1抑制剂时，谨慎使用皮质类固醇激素。
Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Endothelial Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients with EGFR-Mutated, MET Factor–Dysregulated Non–Small-Cell Lung Cancer
Published at jco.org on August 29, 2018.
亚洲、欧洲，apmatinib +吉非替尼应用EGFR抑制剂治疗EGFR突变进展、MET改变（扩增或过表达）非小细胞肺癌的Ib/II期试验。apmatinib （INC280）是一个潜在的、选择性MET抑制剂。
Ib期接受capmatinib 100-800mg胶囊每天1次，或200-600mg胶囊或片剂，每天两次，+吉非替尼250mg/天。II期患者接受II期推荐剂量。首要终点：ORR。
结果，Ib期有61例接受治疗，II期有100例接受治疗。II期推荐剂量：capmatinib 400mg 每天两次+吉非替尼250mg/天。观察到初步的临床疗效，Ib/II期合并ORR为27%。MET高倍扩增（大于等于6）肿瘤的患者，II期试验中的ORR为47%。Ib/II期中，最常见的药物相关不良事件是恶心（28%）、外周水肿（22%）、食欲下降（21%）、皮疹（20%）。最常见的药物相关3/4级不良事件是转氨酶和脂酶升高（均为6%）。没有观察到capmatinib与吉非替尼间有显著的药物-药物交互作用。
结论，研究针对EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC的核心耐药机制之一-MET改变为对象，提示了apmatinib联合吉非替尼对该类患者（尤其是EGFR-TKI耐药后MET扩增患者）的治疗潜力。
ANNALS OF ONCOLOGY
Letter to the editor，Programmed death-ligand 1 expression in uncommon epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small cell lung cancer
Annals of Oncology；published: 10 September 2018
日本，非常见EGFR突变阳性非小细胞肺癌的PD-L1表达的首个报道。
研究分析了2004-2017年收集的411名患者的手术切除或活检标本，EGFR突变检测采用PCR法，PD-L1表达采用IHC 22C3。411例患者中，29例有不常见突变，78例有常见EGFR突变。29例不常见EGFR突变阳性患者中，13例（44.8％）的PD-L1 TPS <1％，6例（20.7％）的PD-L1 TPS为1-49％，10例（34.5％）的PD-L1 TPS为≥50％。76例常见EGFR突变阳性患者中，43例（56.6％）的PD-L1 TPS <1％，27例（35.5％）的PD-L1 TPS为1-49％，6例（7.9％）的PD-L1 TPS为≥50％。 对比常见EGFR突变，非常见EGFR突变的PD-L1≥50％过表达比例更高（p=0.002）。
Alectinib versus crizotinib in treatment-naïve anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study
Annals of Oncology；Published: 12 September 2018
全球多中心研究ALEX的更新报道，此次分析了中枢神经系统的疗效。
303名年龄≥18岁的患者，按1：1随机接受阿来替尼600mg或克唑替尼250mg BID治疗。所有患者均在基线和随后的每8周内进行脑扫描。终点（亚组分析：基线有/无CNS转移的患者；之前有/无放疗的患者）包括：PFS，CNS ORR和至CNS进展时间。
结果：共有122名患者接受了独立审查委员会评估的基线CNS转移（阿来替尼，n= 64；克唑替尼，n=58）; 43例有可测量的病变（阿来替尼，n=21；克唑替尼，n= 22），46例接受过放疗（阿来替尼，n=25；克唑替尼，n=21）。研究者评估的阿来替尼的PFS获益在基线有CNS转移和基线无CNS转移的患者一致，分别为HR 0.40，95％CI 0.25-0.64；HR 0.51，95％CI 0.33-0.80，P交互=0.36。无论先前是否放疗，结果相似。阿来替尼对比克唑替尼：显著延长了至CNS进展时间，不论基线是否有脑转移（P<0.0001）；CNS ORR，接受过放疗的患者，85.7％vs 71.4％，未接受过放疗的患者，78.6％vs 40.0％。
结论，对于未经治疗的晚期ALK + NSCLC，无论之前CNS疾病和放疗状态，阿来替尼对CNS的活性明显优于克唑替尼，显著延长了CNS进展时间。
Impact of Tp53 Mutation Status On Systemic Treatment Outcome in ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer
Annals of Oncology；published: 23 August 2018
德国，评估合并Tp53突变是否会影响ALK重排非小细胞肺癌的全身治疗的结局。
ALK重排IIIB/IV期NSCLC，采用NGS、FISH进行中央评估。确定了总队列和治疗相关亚队列的PFS和OS。应用COX回归分析排除混杂因素。
在216例ALK重排的NSCLC患者中，合并TP53突变的频率为23.8％，而其他共同突变为罕见事件。对TP53野生型患者，ALK / TP53共突变患者的中位PFS和OS显著减短，PFS 3.9月 vs 10.3月，p<0.001，OS 15.0月 vs 50.0月，p=0.002。该差异在所有治疗相关的亚组中得到了确认，包括仅化疗（一线化疗PFS 2.6月vs 6.2月， p=0.021，OS 2.0月 vs 9.0月，p=0.035），克唑替尼+化疗（克唑替尼PFS 5.0月vs 14.0月，P<0.001，OS 17.0月 vs未达到，p=0.049），克唑替尼后下一代ALK抑制剂（下一代ALK抑制剂PFS，5.4月vs 9.9月，p=0.039，OS 7.0 vs 50.0月，p=0.001）。
结论，在ALK重排NSCLC中，TP53共突变预示了全身治疗的不利结果，鼓励开展研究探索潜在的分子机制，改善ALK / TP53共突变亚组的治疗结局。
JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY
Atezolizumab Treatment Beyond Progression in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results from the Randomized, Phase III OAK Study
Journal of Thoracic Oncology；published online: September 11, 2018
全球多中心研究OAK的更新报道，此次分析了Atezolizumab进展后使用的获益-风险。
评估了OAK首要疗效分析中的850名患者。Atezolizumab持续使用直至失去临床获益。多西紫杉醇使用至RECIST v1.1疾病进展（PD）/不可耐受的毒性；不允许交叉至atezolizumab。 评估了ORR，PFS和PD后OS，靶病灶改变和安全性。
在atezolizumab臂中，imRECIST和RECIST v1.1对应的ORR、PFS分别为16％和14％，4.2和2.8个月。PD后OS，168例进展后继续atezolizumab治疗的患者为12.7个月（95％CI：9.3，14.9），转换到其他非方案治疗的94例患者为8.8个月（95％CI：6.0，12.1），70例未接受任何后续治疗的患者为2.2个月（95％CI：1.9，3.4）。进展后继续atezolizumab治疗的患者，7％获得了靶病灶缓解，49%靶病灶稳定。进展后继续atezolizumab治疗并没有增加安全风险。
结论，在回顾性分析的局限性内，OAK研究的PD后疗效和安全性数据支持PD时临床表现良好的患者，在PD后继续atezolizumab治疗的正向利益风险。
24-Month Overall Survival from KEYNOTE-021 Cohort G: Pemetrexed and Carboplatin with or Without Pembrolizumab as First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer
Journal of Thoracic Oncology；published online: August 20, 2018
美国。KEYNOTE-021（NCT02039674）研究的G组评估了pembrolizumab+培美曲塞卡铂（PC）对比PC一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。之前的首要分析（中位随访，10.6个月）已经提示了联合pembrolizumab能显着改善ORR和PFS。此次为24个月OS的报道。
123例既往未经治疗的IIIB / IV期、EGFR / ALK野生型、非鳞NSCLC患者按1：1随机分配至4个周期的PC治疗组或PC+pembrolizumab 200毫克/ Q3W治疗组。Pembrolizumab治疗持续2年，两组均允许培美曲塞的维持治疗。PC组影像学进展的患者可以交叉至pembrolizumab单药治疗。设定名义P值单侧<0.025。
截至2017年12月1日，中位随访时间为23.9个月。 Pembrolizumab+PC vs PC组：ORR，56.7％ vs 30.2％，估计差异26.4％，95％CI 58 8.9％-42.4％，P= 0.0016；PFS，24.0 vs 9.3月，HR 0.53，95％CI 0.33-0.86，P=0.0049；OS，不可评估（95% CI 24.5-不可评估）vs 21.1月（95% CI 14.9-不可评估），HR 0.56，95％CI 0.32-0.95，P=0.0151；3-5级治疗相关不良事件，41％vs 27％。
结论：在PC的基础上联合pembrolizumab治疗显著改善了PFS和ORR，与首次分析一致，中位随访24月时OS的HR为0.56，也有利于pembrolizumab加PC。
Osimertinib versus standard-of-care EGFR-TKI as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA Asian subset
Journal of Thoracic Oncology；published online: September 18, 2018
全球多中心III期研究FLAURA的亚洲人群数据报道。
未经治疗的EGFR敏感突变（外显子19缺失/L858R突变）晚期NSCLC，1：1随机接受奥希替尼80mg qd或标准EGFR-TKI（吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg qd治疗。主要终点：研究者评估的PFS。
奥希替尼vs 标准EGFR-TKI：中位PFS 16.5 vs 11.0月，HR 0.54（95％CI 0.41-0.72），p<0.0001；OS数据不成熟（24％的成熟度）；ORR 80％vs 75％；CNS中位数PFS，无法计算vs 13.8个月，HR 0.55（95％CI 0.25-1.17），p=0.118；≥3级的不良事件更低，40％vs 48％；导致治疗中止的不良事件更少，15％vs 21％。
结论，亚洲人群中，一线奥希替尼对比标准EGFR-TKI，PFS有临床意义的显著改善，安全谱与FLAURA整体人群一致。