Monthly updates of NSCLC: issue March 2018
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE
Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children
N Engl J Med 2018;378:731-9.
美国，Larotrectinib泛肿瘤治疗TRK（原肌球蛋白受体激酶）融合阳性成人和儿童的三个连续、前瞻性研究（Ⅰ期成人研究NCT02122913；Ⅰ/Ⅱ期儿童研究NCT02637687和 Ⅱ期青少年和成人研究NCT02576431）的联合分析。联合分析的首要终点：独立评审的缓解率。
结果：55例入组并接受了治疗，年龄4个月到76岁。17种不同的TRK融合阳性 。独立评审的总体缓解率75%（95% CI 61-85） ，研究者评估的总体缓解率80%（95% CI，67-90）。1年时，缓解患者中的71%仍在持续缓解，总体人群的55%没有疾病进展。缓解的中位持续时间和无进展生存期均没有达到。中位随访9.4月，有缓解的患者86%（38/44 ）仍在接受治疗或接受了以根治为目的的手术。不良事件主要是1度，没有研究判定的与larotrectinib治疗相关的发生率超过5%的 3/4级不良事件。没有患者因为药物相关不良事件停止larotrectinib治疗。
结论：Larotrectinib对TRK融合阳性肿瘤具有显著的和持续的抗肿瘤活性，无论患者年龄或肿瘤类型。
JOURNAL OF CLINICAL ONCOOGY
Circulating Tumor DNA Analysis in Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists Joint Review
Published at jco.org on March 5, 2018.
美国临床肿瘤学会和美国病理学家协会的联合分析，概括了ct-DNA检测技术的临床使用现况，并对其未来的研究框架进行了展望。
Ct-DNA检测应用实体瘤的文献得到系统回顾，涵盖分析前的影响因素、分析的有效性、解读和报告、临床有效性和实用性。截至2017年3月20日的文献检索识别了1,338篇参考文献，其中的390篇加上专家组提供的31篇被选中进行全文审查。最后纳入77篇。
结论，证据表明，ctDNA的检测最好以细胞稳定管或EDTA管收集血浆，在EDTA管采集后的6小时内处理。一些ctDNA检测技术已被证实对某些类型晚期癌症的临床有效性和实用性；然而，大多数的ctDNA分析方法没有足够的证据表明其应用晚期癌症的临床有效性和实用性。有证据表明ctDNA检测结果与肿瘤标本的基因分析结果不一致，支持肿瘤组织基因分型来确认ctDNA未检测到的结果。在早期癌症，治疗监测或残留疾病的检测方面，没有ctDNA检测的临床实用性证据，有效性证据罕见。没有临床有效性和临床实用性的证据支持ctDNA测定可用于临床试验之外的癌症筛查。鉴于研究的快速进展，有必要在短期内对文献进行重新评估，同时为临床实践制作工具和撰写指南。
Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled,Multicenter Phase II Study of Fruquintinib After Two Prior Chemotherapy Regimens in Chinese Patients With Advanced Nonsquamous Non‒Small-Cell Lung Cancer
Published at jco.org on March 12, 2018.
中国，随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期研究，比较呋喹替尼对比安慰剂治疗二线化疗进展后晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效和安全性。
呋喹替尼是高选择性的VEGFR-1, -2 和-3激酶抑制剂。使用方法：4周为一个周期，前三周按5mg/天口服 。在本研究中，呋喹替尼或安慰剂组均联合了最佳支持治疗。研究首要终点：盲化影像中央评估（BICR）委员会评估的PFS。
共入组91例患者，按2：1随机，呋喹替尼组61例，安慰剂组30例。呋喹替尼对比安慰剂：BICR评估的中位PFS，3.8 月 vs 1.1月（HR 0.34; 95% CI, 0.20-0.57; P<0.001）；OS 7.7 vs 9.7月（HR 0.70; 95%CI, 0.43-1.15; P=0.152）， 3月生存率90.2% vs 73.3%，6月生存率67.2% vs 58.8%；ORR 13.1% vs 0%（P =0.041），DCR 60.7% vs 13.3%（p<0.001）。呋喹替尼最常见的治疗中不良事件（≥3级）为高血压（8.2%）、手足综合征（4.9%）和蛋白尿（4.9%）。
结论：对比安慰剂，呋喹替尼应用晚期非小细胞肺癌的三/四线治疗疗效更佳，安全谱可接受。期待III期验证试验FALUCA（NCT02691299）的结果。
LANCET SERIES
Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study
Lancet Oncol 2018 Published Online March 12, 2018
亚洲、欧洲、北美的Ⅱ期、开放标签、单臂研究ATLANTIC，Durvalumab ≥3线治疗（包括含铂化疗，排除PD-1 或PD-L1抑制剂治疗史），EGFR/ALK突变状态和肿瘤细胞PD-L1表达已知的晚期NSCLC。
队列1 EGFR+/ALK+NSCLC，PD-L1≥25%或<25%。队列2 EGFR−/ALK− NSCLC，PD-L1≥25%或<25%。队列3 EGFR−/ALK−NSCLC， PD-L1≥90%。患者接受durvalumab（10 mg/kg，Q2W）12个月的治疗。对于完成12月durvalumab治疗后进展的患者，可以再启durvalumab治疗。首要终点：独立评审可评估的、肿瘤PD-L1表达增加患者（队列1，2 PD-L1≥25%，队列3 PD-L1≥90%的患者）的缓解率。
结果，2014年2月到2015年12月，444例患者入组并接受了durvalumab治疗：队列1 ，111例；队列2，265例；队列3，68例。对于PD-L1≥25%的患者，独立中央评审可评估缓解患者的ORR为：队列1，12.2%（9/74）；队列2，16.4%（24/146）；队列3， 30.9%（21/ 68） 。3/4级治疗相关不良事件发生率：整体为9%（40/444）；队列1，5%（6/111）；队列2，8%（22/265）；队列3，18%（12/68）。最常见的治疗相关3/4级不良事件为：肺炎（4例，[1%]）、γ-谷氨酞转移酶 （4例，[1%]）、腹泻（3例，[1%]）、输液相关反应（3例，[1%]）、天冬氨酸转氨酶升高（2例，[<1%]）、转氨酶升高（2例，[<1%]）、呕吐（2例，[<1%]）、疲乏（2例，[1%]）。治疗相关的严重不良事件：整体人群6%（27/444）；队列1，5%（5/111）；队列2，5%（14/ 265）；队列3，12%（8/68）。整体最常见的严重不良事件：肺炎（5例，[1%]），疲乏（3例，[1%]），输液相关反应（3例，[1%]）。免疫介导的不良事件按标准处理指南可管理。
研究者解读：对于晚期多线治疗的非小细胞肺癌，durvalumab的临床疗效和安全性与其他PD-1和PD-L1抑制剂一致。所有队列均记录到了缓解；EGFR–/ALK– NSCLC（队列2和3）相对EGFR+/ALK+ NSCLC（队列1）的缓解比例更高。Durvalumab治疗EGFR+且肿瘤PD-L1≥25%的临床活性令人鼓舞，值得开展进一步的durvalumab应用 EGFR+/ALK+ NSCLC的研究。
ANNALS OF ONCOLOGY
Letter to the Editor
Effect of pembrolizumab on patients harboring uncommon epidermal growth factor receptor mutations
Annals of Oncology, mdy087, https://doi.org/10.1093/annonc/mdy087
Published: 07 March 2018
日本，病例报道。研究者报道了4例晚期NSCLC，非常见EGFR突变且肿瘤细胞PD-L1≥50%患者使用 pembrolizumab治疗的数据。结果3例G719X突变、男性、之前/现在吸烟患者（肿瘤细胞PD-L1表达水平分别为80%、65%和75%），pembrolizumab治疗有效。1例合并常见突变和原发T790M突变的患者（肿瘤细胞PD-L1表达水平为60%），pembrolizumab治疗无效。研究者认为：对于EGFR非常见突变的患者，免疫检查点抑制剂为基础的治疗优化化疗。需要进一步的研究优化非常见EGFR突变的免疫检查点抑制剂治疗。
JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY
Phase 1/2 Study of the Safety and Tolerability of Nivolumab Plus Crizotinib for the First-line Treatment of ALK Translocation–Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (CheckMate 370)
Journal of Thoracic Oncology (2018), doi:10.1016/j.jtho.2018.02.022.
美国，Ⅰ/Ⅱ期研究CheckMate 370的E组数据报道，评估了nivolumab（240 mg Q2W）+克唑替尼（250mg BID）一线治疗ALK重排阳性晚期非小细胞肺癌的安全性。首要终点设定为：17周内≤20%的患者因治疗相关的不良事件终止治疗。
结果：在首先入组的13例接受nivolumab+克唑替尼治疗的患者中，5例（38%）发生了严重的肝毒性并导致了联合治疗的终止。2例死亡，被认为可能与严重肝毒性相关。基于观察到的≥3级肝毒性，入组关闭，联合治疗终止。5例（38%）部分缓解。
结论：结果不支持nivolumab 240mg Q2W+克唑替尼250mg BID的进一步研究。
The Role of Prophylactic Cranial Irradiation in Patients with Extensive Stage Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis
Journal of Thoracic Oncology (2018), doi: 10.1016/j.jtho.2018.02.024.
韩国，预防性脑照射应用广泛期小细胞肺癌的系统综述和荟萃分析。
研究遵照PRISMA指南开展，系统的文献检索通过MEDLINE/EMBASE/Cochrane Central Register数据库进行。首要终点为OS。
结果，研究者识别了5个研究，涵盖984例患者，其中的448例接受了PCI 治疗，536例没有接受PCI治疗。汇总估计提示PCI较对照组没有显著改善OS（HR 0.82; 95% CI 0.60-1.11; I2=77%; p=0.19）。 然而，对比未接受PCI组，PCI组显著改善了一年生存率（37.1% vs. 27.1%; RR 0.87; 95% CI 0.80-0.95; I2=47%; p=0.002)；PCI组有显著的PFS和脑转移风险获益（HR 0.83; 95% CI 0.70-0.98; I2=22%; p=0.03 以及HR 0.34; 95% CI 0.23-0.50; I2=0%; p<0.001）。
结论：研究提示，广泛期SCLC的PCI尽管没有OS显著获益，但有显著的1年OS，PFS和脑转移风险获益。