Monthly updates of NSCLC treatment and research from major journals: issue Feb 2018

Clinical Cancer Advances 2018: Annual Report on Progress Against  Cancer From the American Society of Clinical Oncology

Published at jco.org on January 30, 2018.

新年伊始，美国临床肿瘤学会出品《临床肿瘤学进展2018》；该报告是ASCO的第14个年度报告，既包括对2017年的总结，也有对未来的展望。

ASCO年度进展花落过继细胞免疫治疗（CAR-T应用儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病、成人淋巴瘤和多发性骨髓瘤）。Pembrolizumab成为FDA首个获批基于错配修复缺陷的泛肿瘤适应症。另一项具有泛肿瘤潜力的治疗为larotrectinib，针对一种叫原肌球蛋白受体激酶（TRK）基因融合的罕见基因组异常。分子通路研究取得根本性进展，仅2017年一年，FDA批准了13种新的靶向治疗，用于白血病、多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌。晚期非小细胞肺癌的重要进展：Alectinib、pembrolizumab+化疗应用初始治疗；durvalumab应用标准化放疗后的巩固治疗。

2017年ASCO的登记研究TAPUR（Targeted  Agent and Profiling Utilization Registry，NCT02693535）持续扩大入组。截至2017年11月2日，入组了来自18个州，83个试验点的495 例患者；研究提供17种不同的靶向治疗选择。另外，修改了研究方案，将入组年龄≥18岁下降至≥12岁，以增加青少年的参与机会，前提是研究药物有明确的青少年适用剂量。该研究有助于靶向治疗跨适应症应用的发展。详情可浏览TAPUR.org网站。

患者为中心的治疗，不仅包括需要关注患者的情感、心理需求，改善生活质量，避免不必要的治疗，降低剂量或缩短使用时间，辅助应用网络计划更好管理患者；也包括患者本身对进展的贡献，如捐献组织标本、提供临床信息，协助研究设计和指南撰写。

Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With  Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology  Clinical Practice Guideline

Published at jco.org on February 14, 2018.

美国临床肿瘤学会，免疫检查点抑制剂经治患者的免疫相关不良事件的临床处理指南。

制定方法：多学科/组织协作，专家覆盖包括肿瘤内科学、皮肤学、肠胃病学、风湿病学、肺学、内分泌学、泌尿学、神经学、血液学、急诊学、护理学、试验专家；系统回顾文献，包含2000到2017年发表的指南、系统综述、荟萃分析、随机对照试验和病例（群）报道；正式共识流程。

结果共有204篇报道可及。大部分证据为观察性研究的系统综述、共识指南、病例（群）报道；由于处理免疫相关不良事件的高质量证据不足，推荐基于专家共识。

基于特定器官系统的毒性进行诊断和处理推荐。尽管根据受累器官系统处理有所不同，但是整体而言，免疫检查点抑制剂治疗：1级毒性严密监测的情况下应继续，除外一些神经、皮肤和心脏毒性。大部分的2级毒性应暂停，直至恢复至1级或更低。皮质类固醇可以使用。3级毒性时一般应当停用，并启用高剂量的皮质类固醇（强的松1-2mg/kg/d或甲强的松龙1-2mg/kg/d）。皮质类固醇应逐步撤药，治疗时间至少4-6周。一些复发病例可能需要英利昔单抗或其他免疫抑制治疗。4级毒性一般需要永久停用，除外已经被激素替代治疗控制的内分泌疾病。更多信息可参考网站www.asco.org/supportive-care-guidelines 以及www.asco.org/guidelineswiki。

Safety and Clinical Activity of Pembrolizumab and Multisite Stereotactic  Body Radiotherapy in Patients With Advanced Solid Tumors

Published at jco.org on February 13, 2018.

美国Ⅰ期研究，探索Pembrolizumab组合多部位SBRT应用晚期实体瘤的安全性和临床活性。

患者和方法：标准治疗进展的患者接受2-4个转移灶的SBRT治疗。并非所有的转移灶均开展，≥65mL的转移灶接受部分照射。SBRT剂量因部位而异， 30-50Gy/3-5次分割，并预设了剂量限制毒性下的减量方案。完成SBRT 后的7天内开始Pembrolizumab治疗。对部分SBRT治疗前后的标本进行了干扰素-γ诱导的基因表达定量分析（共有8例患者贡献了基因表达与治疗缓解相关性的分析，这些患者在SBRT治疗前后7天内采集了同一转移部位的组织标本并至少有一次影像学随访）。

结果：共入组了79例患者；3例没有接受任何治疗，3例仅接受了SBRT治疗。纳入分析的人群均接受了SBRT治疗和至少1个周期的pembrolizumab治疗。大部分（94.5%）的患者接受了2个转移灶的SBRT治疗。毒性中位随访期为5.5月。6例患者发生了剂量限制毒性且无放疗剂量降低。68例有影像随访的患者，ORR为13.2%。中位OS 9.6月，中位PFS 3.1月。SBRT后肿瘤组织标本的干扰素-γ相关的基因表达增加与非放疗的肿瘤缓解显著相关。

结论：多部位SBRT后pembrolizumab治疗耐受性好，毒性可接受。需要开展进一步的研究探索联合多部位SBRT与PD-1靶向的免疫治疗的临床获益和预测标志物。

Molecular Testing Guideline for the Selection of Patients With Lung  Cancer for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors: American  Society of Clinical Oncology Endorsement of the College of American  Pathologists/International Association for the Study of Lung  Cancer/Association for Molecular Pathology Clinical Practice Guideline Update

Published at jco.org on February 5, 2018.

ASCO（美国临床肿瘤学会）对“美国病理学家学会/国际肺癌研究协会/分子病理协会（CAP/IASLC/AMP）的靶向TKI治疗患者选择的分子检测指南更新”的进一步核准。本期文末最后一篇会再介绍这项指南更新。

ASCO专家团确认CAP/IASLC/AMP的分子检测指南清晰、彻底，有最新相关的科学证据支持，并在此基础上进行了一些小的修改。

推荐：此次指南更新明确了任意标本只要有足够的细胞、处理保存方法得当，均可以进行检测，分析计算方法必须能够检测出肿瘤细胞少至占比20%的标本的突变情况。强烈否定通过免疫组化评估EGFR表达的方法来选择EGFR靶向治疗的人群。2017新的推荐和专家共识包括：所有晚期肺腺癌开展ROS1检测，不论临床特征（推荐）。所有晚期肺腺癌开展BRAF检测，不论临床特征（专家共识）。RET，ERBB2 （HER2），KRAS和 MET不作独立检测，但可以在大检测分析集时一并纳入或EGFR/ALK/ROS 1/BRAF阴性时进行检测。有非腺癌非小细胞肺癌成份，靶向治疗复发、有可靶向突变的患者的检测方法。循环细胞游离DNA的检测方法。更多信息可参考网站www.asco.org/thoracic-cancer-guidelines和www.asco.org/guidelineswiki。

Impact of EML4-ALK Variant on Resistance Mechanisms and Clinical  Outcomes in ALK-Positive Lung Cancer

Published at jco.org on January 26, 2018.

美国回顾性分析，旨在评估不同EML4-ALK变异对ALK阳性非小细胞肺癌的耐药机制和临床结局的影响。数据来自：麻总医院113例、加州大学16例，Foundation Medicine测序数据集 577例。

结果：最常见的ALK变异是EML4-ALK 变异体1（[E13;A20]，55例，43%），变异体3（[E6a/b;A20]，51例，40%）。研究者分析了77例变异体1/3，且ALK-TKI治疗进展的患者的肿瘤活检标本。ALK耐药突变在变异体3显著更常见（57%  vs 30%；P=0.023）；尤其是ALK G1202R  在变异体3，对比变异体1更常见（32% vs 0%；P=0.001）。Foundation Medicine的数据库分析提示了类似的相关性（P依次为0.010，0.015）。第三代ALK-TKI lorlatinib应用克唑替尼和至少一个第二代ALK-TKI经治的患者，变异体3的PFS，对比变异体1，显著更长（11.0 vs 3.3月，HR 0.31，95% CI, 0.12-0.79，P=0.011）。

结论：特定变异类型可能与ALK耐药突变发生相关，尤其是G1202R突变，变异体与临床结局之间存在分子关联。因此，ALK变异类型是潜在的、选择下一代ALK-TKI的重要参考因素。

American Society of Clinical Oncology Statement: Biosimilars in Oncology

Published at jco.org on February 14, 2018.

美国临床肿瘤学会发表的肿瘤生物类似药声明。内容包括：1，命名，适应症和其他法规考量；2，生物类似药的安全性和疗效；3，可互换性（interchangeability，美联邦水平、FDA评估，指满足生物类似药的定义、生物类似药的标准，预期疗效与参必产品在任意患者相似，安全性和疗效降低的风险在是或否改变/转换参比产品上相当）、转换（switching，[潜在]可互换产品与参比产品之间的使用切换）和替代（substitution，州级评估）；4，生物类似药的价值；5，处方者和患者的教育。

The Lancet Series

Effect of early and systematic integration of palliative care in patients  with advanced cancer: a randomised controlled trial

Lancet Oncol 2018; Published Online February 2,  2018

比利时随机对照研究，旨在探索早期的和系统的姑息治疗整合是否会带来患者获益。

方法：晚期实体瘤患者，PS评分0–2，预期生存12个月，尚处于新原发肿瘤或诊断进展的头12周内。患者1：1随机接受早期和系统性的姑息治疗整合入肿瘤治疗，或仅标准的肿瘤治疗；所有患者接受的肿瘤治疗均为多学科肿瘤治疗，包括内科专家、心理专家、社会工作者、饮食学家、以及专业护士。首要终点为全球健康状态/生活质量的改变，具体评估为12周的EORTC  QLQ C30以及MQOL。分析针对意向治疗人群。试验进行中，但已结束入组，ClinicalTrials.gov注册编号为 NCT01865396。

结果：从2013年4月到2016年2月，研究者筛选了468例患者，最终186例入组并随机分配至早期和系统姑息治疗整入组（干预组，92例） 或标准肿瘤治疗组（对照组，94例）。干预组vs 对照组，12周顺应性， 71%（65例） vs 72%（68例）  。12周总体生活质量评分，EORTC QLQ C30，61.98 vs  54.39，差距7.60，p=0.03； MQOL单项目测评，  7.05 vs 5.94，差距1.11，p=0.0006。

结论：研究提示，早期和系统性的姑息治疗整合入肿瘤治疗的模式改善了晚期肿瘤患者的生活质量；也优于姑息治疗咨询在被动需求时提供，即使是在心理社会支持已经给予的情况下。通过整合治疗，肿瘤专家和专业的姑息治疗团队应该携手提高晚期癌症患者的生活质量。

Annals of Oncology

Nivolumab versus docetaxel in previously treated advanced non-small cell  lung cancer (CheckMate 017 and CheckMate 057): 3-year update and outcomes in  patients with liver metastases

Ann Oncol. Feb.2 2018

欧美，对Nivolumab vs 多西他赛后线治疗晚期非小细胞肺癌的两个Ⅲ期研究  CheckMate 017 （鳞癌）和CheckMate 057（非鳞癌）的肝转移患者的3年以上长期生存的汇总分析报道。

在两个研究中，患者1：1随机接受nivolumab（3mg/kg，Q2W）或多西他赛（75mg/m2，Q3W）直至进展或停药。首要终点均为OS。将两个研究中基线肝转移患者的数据汇总，进行该类患者的亚组分析。

结果，两研究经历了至少40.3月的随访后，对比多西他赛，nivolumab持续OS获益：估算整体人群3年OS率17%（95% CI 14–21%） vs 8%（95% CI 6–11%）。Nivolumab整体耐受性好，没有识别新的安全问题。 854例随机化人群中， 193例基线有肝转移。肝转移的患者，Nivolumab对比多西他赛，OS有改善（HR 0.68; 95% CI 0.50–0.91），与整体汇总人群分析一致（HR 0.70;  95% CI 0.61–0.81）。治疗相关的肝脏不良事件率（主要是1-2级肝酶升高）在nivolumab治疗的肝转移患者为10%，比整体人群6%的发生率轻度增加。

结论：经过至少3年的随访，nivolumab对比多西他赛，仍然展示了对晚期非小细胞肺癌患者的OS获益。肝转移患者OS获益与整体一致，且耐受性也好。

Epigenetic modifiers as new immunomodulatory therapies in solid  tumours

Ann Oncol. Feb.7 2018

法国综述，回顾了描述或利用表观遗传修饰物的临床前证据和临床研究，描述了实验方法、临床适用性和相应的进行中的临床试验。

结果，一些表观遗传修饰物，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂，DNA甲基转移酶抑制剂，布罗莫结构域抑制剂，赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1抑制剂和Zeste基因增强子人类同源物2抑制剂，展示了固有的免疫调节特性。后者能够作用肿瘤细胞（如递呈和产生新抗原，诱导免疫源性细胞死亡，调节细胞因子分泌），免疫细胞（如成为不同谱系、分化、活化状态和抗肿瘤能力），或微环境的成份（如调节T细胞和巨噬细胞）。可以预见一些联合的潜力，尤其是联合免疫检查点抑制剂或过继T细胞治疗。需要致力于临床相关的手段的探索以最大程度改善患者选择和试验设计。

结论：免疫治疗正在成为许多类型肿瘤的治疗支柱，表观遗传修饰物可能在调节肿瘤免疫原性和对免疫治疗的敏感性上发挥关键作用。理想的试验设计，包括机会窗试验，正是该种手段成功的关键，临床评估正在进行。

Journal of Thoracic Oncology

Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer  Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors

Guideline From the College of American Pathologists, the International  Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular  Pathology

https://doi.org/10.1016/j.jtho.2017.12.001

美国病理学家学会、国际肺癌研究协会、分子病理协会对靶向TKI治疗患者选择的分子检测指南的更新。

2013年如上三大协会发表了基于证据的指南，旨在建立肺癌分子分析的标准，指导靶向抑制剂的治疗决策。新的证据促使了对更多检测的实验技术、可靶向的基因、肿瘤类型的评估。文章系统回顾和更新了2013年指南以确保其效力；评估了新基因发现、技术和治疗的新证据；推出了基于证据的更新。

结果，起草了18项新的推荐，并对原2013年指南的3项推荐进行了更新。

结论，2013年指南得到高度的再肯定，更新推荐允许细胞学标本检测，需要提高检测的灵敏度，否定了免疫组化应用EGFR检测。关键的新推荐包括：所有腺癌患者检测ROS1；实验室如采用NGS联合检测则纳入更多基因（ERBB2，MET，BRAF，KRAS和 RET）的分析；免疫组化可替代FISH检测ALK和/或ROS1；EGFR抑制剂继发耐药患者使用敏感的方法（少至5%突变比例）检测T790M；组织有限或难获取时，使用细胞游离DNA检测可靶向突变。