Monogenic Diseases of DNA Repair


N Engl J Med 2017;377:1868-76.
DNA修复的单基因疾病,丹麦研究者综述。确保基因组的稳定性对所有人至关重要。DNA的破坏已被认为可解释多种慢性疾病。为了克服日常生活的基因毒性压力,已进化出数条DNA修复途径:碱基切除修复、错配修复、核苷酸切除修复、同源重组、非同源末端连接、链内交错修复。其中,除外碱基切除修复、非同源末端连接,其余4种途径的最常见临床结局均包括了癌症。一般来说,DNA修复是发生在错综复杂的酶网络中处理涉及DNA的特定化学反应。大多数DNA修复通路可分成三步:检测DNA的修饰(单或多),去除或进一步修饰受损的DNA,以及再合成缺失的核苷酸和DNA链的连接。从细菌到人类,大部分的DNA修复通路高度保守,并且DNA修复中的遗传缺陷已被认定为越来越多的人类疾病的潜在原因。值得注意的是,许多单基因DNA修复障碍以加速老化为特点,这与基因组稳定是机体长寿的关键的观念相符。该篇综述以DNA修复丢失的生理学后果为重点,特别是单基因DNA修复疾病。作者认为也应在临床研究中观察特殊疾病的分子、细胞变化,以研发针对性干预手段。治疗单基因DNA修复障碍的临床试验很有可能也是治疗其他与基因组损伤相关疾病,甚至对抗老化本身的重要突破口。