Monthly updates of NSCLC treatment and research from major journals: issue Dec 2017


This article summaries recent progresses published in high impact journals on lung cancer research and treatment. Kindly provided by Ms. Dandan Hu (胡丹丹), a MSI from Roche China, will continually update for every month. Articles in Chinese.


Sequencing of Postoperative Radiotherapy and Chemotherapy for Locally  Advanced or Incompletely Resected Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2017 Dec 13. 

美国真实世界数据分析,旨在比较术后同步化放疗(CRT)和序贯化放疗(C→PORT)的疗效差异。

从美国国立癌症数据库(NCDB)中筛选了2006-2012年诊断的非转移性非小细胞肺癌,接受至少1次肺叶切除术,术后接受了多药化疗和放疗;并以此建立了两个队列:队列1包括R0切除和pN2,队列2包括R1/2切除不论N状态。应用倾向性得分匹配+共享脆弱COX回归方法在两个队列中分别比较不同治疗模式的OS。

结果,队列1,2各纳入747例和277例,中位随访时间分别为32.8和27.9月。队列1,C→PORT OS 为58.8月,CRT OS为40.4月,  log-rank P<0.001。队列2,C→PORT OS 42.6月,CRT OS 38.5月,log-rank P=0.42。经过倾向性得分匹配,队列1中 C→PORT vs CRT OS优势仍然显著,HR 1.35,P=0.019,而队列2 采取不同时序模式OS无显著性差异,HR 1.35,P=0.19。

结论:非小细胞肺癌R0切除且pN2的患者,采取C→PORT 辅助治疗模式优于CRT,而术后切源阳性的患者,不同辅助治疗时序与生存无显著关联。


Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for  stage II–IIIA (N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised,  open-label,phase 3 study. Lancet Oncol. 2017 Nov 21.

中国、随机、开放标签、Ⅲ期研究,吉非替尼(250mg/天*24月)vs VP方案(长春瑞滨25mg/m²,d1,8;顺铂75mg/m²d1,Q3W*4)治疗R0切除的II–IIIA期(N1–N2)EGFR突变NSCLC。

2011年9月到2014年4月,共随机 222例,两组各111例。中位随访期36.5月。吉非替尼 vs VP:首要终点DFS,28.7 vs 18.0月,  HR 0.60, p=0.0054。安全性分析人群中,最常见的≥3级毒性,吉非替尼组(106例)为丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶的升高,各有2例(2%),而VP组无;VP组(87例)最常见的≥3级毒性为中性粒细胞减少(30[34%])、白细胞减少 (14 [16%])、呕吐(8[9%] ),而吉非替尼组均无。严重不良事件,吉非替尼组7例(7%),VP组20例(23%)。吉非替尼组未发现间质性肺病。无治疗相关的死亡。

结论:综合DFS的显著延长,毒性的降低,生活质量的改善,辅助吉非替尼治疗可以作为完全切除的II–IIIA期(N1–N2)EGFR突变NSCLC的潜在治疗选择。然而,24月后的吉非替尼持续获益可能是有限的,OS数据尚不成熟。


Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape. Ann Oncol. 2017 Dec 7.

美国,综述类文章,旨在帮助理解最新的免疫抗癌药全貌。总体而言,作者认为免疫治疗的临床研究需要提高效率和创新性,避免简单复制。

本篇综述的研究者做了两个数据库,1个追踪来自864家公司,针对303个靶点的2004个IO 药物(940个进入临床阶段,1064个处于临床前阶段);另一个追踪这些药物的3042个活跃的临床试验,所有试验合计目标入组577076例患者。文章提供了这些数据的关键分析。 此外,作者还讨论了目前IO全貌中一系列重要和可干预的趋势:大量公司在研发针对同样IO靶点的药物;抗PD-1/L1联合治疗的数量迅速增加,其中多数在测试同样的联合并跟随了非有效的模式;小的,研究者发起的研究数量显著增加。对于每一个发现,本篇综述的研究者推测了原因并讨论了少量旨在应对挑战的倡议。

附,文章中提到的,截至2017年9月,已获批的26个免疫抗癌药(及靶点):

T细胞靶向的免疫调节剂,Ipilimumab(CTLA-4)、Nivolumab(PD-1)、Pembrolizumab(PD-1)、Atezolizumab(PD-L1)、Avelumab(PD-L1)、Durvalumab(PD-L1);

其他免疫调节剂,Aldesleukin(IL2R)、Imiquimod(TLR7)、Interferon alfa(IFNAR1; IFNAR2)、Interferon alfa-1b(IFNAR1)、Interferon alfa-2a(IFNAR1;IFNAR2)、Interferon  alfa-2b(IFNAR1;IFNAR2)、Interferon beta(IFNAR1)、Interferon gamma-1a(IFNAR1);

肿瘤疫苗,BCG Live(TLR)、ImmuCyst(TLR)、Immuno BCG(TLR)、Mycidac-C(TLR2)、Sipuleucel-T(Unspecified TAA)、TICE BCG(TLR)、Uro-BCG(TLR);

细胞治疗,Tisagenlecleucel(CD19)、Axicabtagene ciloleucel(CD19);

溶瘤病毒,Oncorine(CD40L)、Talimogene laherparepvec(GMCSFR);

CD3靶向的双特异性抗体,Blinatumomab(CD19 X CD3)。


Incorporating Blood-based Liquid Biopsy Information into Cancer  Staging: Time for a TNMB System? Ann Oncol. 2017 Dec 5.

美、中联合综述。文章讨论了ct-DNA的生物学、目前的检测方法,以及检测结果对肿瘤诊断、治疗和疾病预后判断的潜在价值,提议执行基于ct-DNA的常规液体活检分析。文章提出了一个新的概念:TNMB系统,即将B(liquid biopsy,液体活检)整合到目前的TNM分期系统中。

 


Improved EGFR mutation detection using combined exosomal RNA and  circulating tumor DNA in NSCLC patient plasma. Ann Oncol. 2017 Dec 5.

美国为主,联合外泌体RNA(exoRNA)和循环肿瘤DNA(cfDNA)行NGS检测,对TIGER-X,rociletinib治疗EGFR突变非小细胞肺癌的1/2期研究入组的84例患者的配对的治疗前的肿瘤和血浆标本的突变情况进行分析,并与之前同一批患者行ct-DNA  BEAMing检测的结果进行比较。

结果,联合检测(exoNA),EGFR活化突变的灵敏度为98%,T790M  的灵敏度为90%。相应地,ctDNA BEAMing为  82% 和84%。胸内转移亚组(M0/M1a,n=21),活化突变灵敏度从26% 提升至74%(p=0.003),T790M灵敏度从19%增加至31%(p=0.5)。

结论:联合exoRNA 和ctDNA检测增加了血浆EGFR突变检测的灵敏度;改善最大的亚组为M0/M1疾病患者,这些患者通常ctDNA水平低,单纯ctDNA检测有难度。


Prevalence and clinical association of gene mutations through Multiplex  Mutation Testing in patients with NSCLC: Results from the ETOP Lungscape  Project. Ann Oncol. 2017 Nov 23.

欧洲真实世界数据分析,基于ETOP(欧洲胸部肿瘤平台)肺癌全貌生物材料和临床信息数据库,旨在研究突变的流行病学及与临床病理特征、患者结局(无复发生存,至复发时间,总生存)的关联。

以显微流为基础的多重PCR平台检测Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌的FFPE(福尔马林固定石蜡包埋标本)的基因突变,该技术覆盖了13个基因的~150种突变,大多数的等位基因检测灵敏度>1%。对研究纳入的2709例中的2063 例(76.2%)开展了多重检测,中位随访时间4.8年。FFPE标本大部分自2005年8月开始收集,然近期提取的DNA质量和数量普遍好。平均每例DNA量为2.63μg;38例(1.4%)因质量不过关被研究排除。

纳入分析的95.1% 可检测分析集里的所有突变。最常见的突变为KRAS、MET、EGFR 和PIK3CA突变,整体发生率依次为 23.0%、 6.8%、5.4% 和4.9%。KRAS和EGFR突变在腺癌更常见 ,PIK3CA在鳞癌更常见。MET突变发生率在不同组织学类型没有差异。 EGFR突变主要在不吸烟患者;KRAS在现在/之前吸烟患者。就如上突变,突变与非突变患者结局无差异。

结论:存档的FFPE非小细胞肺癌标本对于多重突变分析已足够。在这个大型的,欧洲患者为主,匹配了临床信息的I-III期非小细胞肺癌队列,没有突变表现出对预后有显著影响。


Predictive performance of four programmed cell death ligand 1 assay  systems on nivolumab response in previously treated patients with non-small  cell lung cancer. Journal of Thoracic Oncology (2018).

日本回顾性分析,比较四种PD-L1免疫组化检测(28-8、22C3、SP142、SP263)对Nivolumab疗效的预测价值。

研究纳入40例2016年1月-9月接受nivo治疗的患者,并分析了标本,定义肿瘤比例得分(TPS)≥ 50%为强阳性,1–49%为弱阳性,< 1%为阴性。

结果,PD-L1染色在28-8、22C3和SP263之间具有较好的一致性(加权κ系数:0.64–0.71),而SP142一致性更低(加权κ系数:0.39–0.55)。28-8、  22C3和SP263检测强阳性PD-L1染色的患者,对比阴性的患者,PFS显著更长。 对nivo缓解的预测表现,经评估,在28-8,22C3和SP263相当(AUC:0.75–0.82),而SP142较差(AUC:0.68)。

结论:28-8、22C3和SP263 PD-L1 IHC 检测预测表现相当,而SP142较差。


Comparison of four PD-L1 immunohistochemical assays in lung cancer. Journal of Thoracic Oncology (2017)

澳大利亚对四种PD-L1免疫组化检测方法的比较,旨在确认这些检测方法在技术上是否可比,以及一种抗体是否可以用于另一种检测平台。

组织标本来自368例经切除的肺癌,22C3和28-8  使用Dako Link 48平台,SP142和SP263使用Ventana Benchmark Ultra平台,严格按产品说明使用。研究者也制作了一个流程在Ventana Benchmark Ultra平台上尝试跨平台使用22C3抗体。

结果,观察到四种检测在平均TC(肿瘤细胞)和IC(免疫细胞)染色上的差异(p<0.001)。 22C3和28-8  之间无显著性差异。TC得分一致性好(ICC=0.674),尤其是排除SP142时(ICC=0.755)。观察到22C3和28-8间的一致性最高(ICC=0.812)。IC染色一致性差(ICC=0.212)。 根据临床相关界值采取两分法进行成对比较,提示差到中度一致性(k=0.196–0.578),一致的阳性率15.1%到90.0%。 22C3在Dako  Link 48 和Ventana Benchmark Ultra两个平台上的表现可比(ICC=0.921,k=0.897)。

结论:除外28-8和22C3,四种PD-L1免疫组化检测结果在临床实践中不能互换;研究者成功制作了一个流程,实现了22C3的跨平台使用,有助于克服执行障碍。


Evaluation of NGS and RT-PCR methods for ALK rearrangement in European  NSCLC patients: Results from the ETOP Lungscape Project. Journal of Thoracic Oncology(2017).

来自ETOP Lungscape Project(欧洲胸部肿瘤平台,肺癌全貌项目)的另一篇分析,旨在比较4种ALK检测方法:FISH、IHC、RT-PCR和NGS。

共检测了96例经切除的非小细胞肺癌的标本。H得分>120定义为IHC阳性。RNA提取自同一批FFPE标本。RT-PCR引物覆盖了大多数常见的ALK重排。NGS采用Oncomine™实体肿瘤融合转录包。一致性评估使用Cohen’s kappa系数(双边alpha≤5%)。

结果,NGS提供了81.1%(77/95)的检测结果 ,RT-PCR提供了80.2%(77/96)的检测结果。在4种方法均检测了的60例中,55例结果一致(43例ALK阴性,12例ALK阳性)。将ALK IHC和FISH共阳性作为金标准,RT-PCR/NGS的灵敏度为70.0%/85.0%,特异度为87.1%/79.0%。将RT-PCR或NGS与IHC联合,灵敏度不变,特异度分别增加到88.7%和83.9%。

结论:使用Oncomine™实体瘤融合转录包和RT-PCR检测ALK的灵敏度和特异度均高,支持应用临床实践。为了最大化灵敏度和特异度,ALK状态应该使用2种技术评估,并在有分歧时使用第3种方法。研究者提议可定制的检测法则。研究者认为结果显著影响了既有检测模式,对临床和经济均有明显影响。


A Phase II Study of Trastuzumab Emtansine in HER2-positive  Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology (2018).

Trastuzumab emtansine (T-DM1)是一个抗HER-2抗体药物耦联剂。本篇为日本,T-DM1治疗复发HER-2阳性([IHC] 3+、IHC  2+且 [FISH] +或外显子 20突变)非小细胞肺癌的Ⅱ期研究。该研究由于疗效有限早期终止。

有15例可评估患者,基线特征为:年龄(67岁),性别(男性,47%) ,PS评分(0–1,80%),HER2状态(IHC 3+,33%;IHC 2+/FISH+,20%;突变,47%)。中位给药周期为3(范围:1–11)。1例PR,ORR为6.7%(90% CI:0.2-32.0)。中位随访9.2月,中位PFS为2.0月,中位OS为10.9月。3/4级不良事件包括:血小板减少,40%;肝毒性,20%。无治疗相关死亡。

结论,在研究者的队列中,T-DM1 对HER2+ NSCLC疗效有限。研究者认为对HER-2阳性NSCLC践行精准医学理念有难度,需要另外探索新的分子手段。