Monthly updates of NSCLC treatment and research from major journals: issue Jan 2018

This article summaries recent progresses published in high impact journals on lung cancer research and treatment. Kindly provided by Ms. Dandan Hu (胡丹丹), a MSI from Roche China, will continually update for every month. Articles in Chinese.


Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint  Blockade

N Engl J Med 2018;378:158-68.

免疫检查点抑制剂在增强免疫系统活性的同时,也可能导致免疫副效应,通常被称作免疫相关不良事件。尽管任意器官均可能被累及,免疫相关不良事件最常发生在胃肠道,内分泌腺体,皮肤和肝脏,其次为中枢神经系统,心血管,肺,肌肉骨骼和血液系统。潜在广范围的免疫相关不良事件需要多学科协作处理。本篇综述聚焦了10个有关临床处理的基本问题并进行了解答,并提出了3个致力改善的机会。

10个基本问题:

1,       为什么会发生?精确的病理生理机制未知,转化研究提示T细胞、抗体、细胞因子反应可能参与了。

2,       一般是怎么处理的?尚无前瞻性试验确定最佳策略,推荐都基于专家共识。免疫抑制被用于降低暂时的过度免疫。通常将糖皮质激素用于一线,如无效则再用免疫抑制剂。

3,       什么时候发生?任意时间均可发生,甚至包括停药后,但通常发生于治疗后的数周~数月,皮肤事件一般最先出现。

4,       为什么有些患者发生,有些不发生?原因未知,一些研究正在探索是否归因于种系遗传学和宿主微生物丛构成。

5,       是否与免疫检查点抑制剂的疗效相关?既有数据彼此矛盾,并非获益的必要条件,一些特定的不良事件,如白斑,更可能与疗效相关。

6,       处理时使用的免疫抑制剂会降低治疗疗效吗?使用免疫抑制剂与否的患者临床结局相似,使用不影响获益的持续。

7,       免疫抑制剂治疗带来的不良后果?糖皮质激素可能带来不良反应,如高血糖、水肿、焦虑、医原性肾功能不全。免疫抑制是后续机会性感染的风险因素。

8,       在大的不良事件后重启治疗安全么?很可能取决于初始免疫不良事件的强度。回顾性研究提示一种治疗,如CTLA-4抗体导致的事件,后续使用另一种,如PD-1抗体,则不一定会再次发生。

9,       解决不良事件后是否必要重启治疗?需要前瞻性研究评估;回顾性数据提示有效缓解的患者由于免疫相关不良事件停药后一般能保持缓解。

10,    对潜在不良事件风险更高的人群进行治疗安全吗?该类患者,如自身免疫疾病的患者仍可能从治疗中获益,年龄本身也不应该作为治疗的入排因素。

3个改善机会:

1,       开展研究明确机制,使处理更精准。

2,       真实世界数据分析,如建立国际注册研究。

3,       处理经验增加的同时,开展多学科临床协作。

 

Immune-Modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors  (imRECIST): Refining Guidelines to Assess the Clinical Benefit of Cancer  Immunotherapy

Published at jco.org on January 17, 2018.


欧美多国联合撰写,旨在描述为更好评价免疫治疗设计的“免疫修饰的实体瘤缓解评价标准(imRECIST)”。评估数据来自Atezolizumab应用非小细胞肺癌、转移性尿路上皮癌、肾细胞癌、黑色素瘤的临床试验。对比RECIST v1.1,imRECIST 的修改包括:允许PD后的最佳整体缓解;PD定义在新病灶(NLs)和非靶病灶(NTLs)的改变。如果后续扫描提示疾病得到控制,imRECIST标准的PFS则不计算初始PD。评估采取两种标准PFS有差异特定患者的OS。

结果,imRECIST vs RECIST v1.1,最佳整体缓解率提高了1%-2%,疾病控制率提高了8%-13%,中位PFS 也延长了0.5-1.5月。imRECIST  vs RECIST v1.1 PFS的延长与更长或相似的OS相关。进展模式分析提示出现新病灶的患者如没有靶病灶(TLs)进展,对比RECIST v1.1 靶病灶进展的患者,OS相似或更短。非频繁地经历了峰形模式(TLs变大,然后缩小)的患者,对比没有TL恢复的患者,OS更长。

结论,PFS、缓解和进展模式的评估提示,按imRECIST允许靶病灶从PD恢复,可能更好识别OS获益的患者。独立新病灶确定的进展并不与更长的OS相关。这些结果可作为影像学标准(包括imRECIST)的修改参考以更好反映免疫治疗的疗效。

 

Post-TreatmentMortality After Surgery and Stereotactic Body Radiotherapy  for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer

Published at jco.org on January 18, 2018.


美国,利用美国国立癌症数据库分析的早期非小细胞肺癌手术或SBRT治疗后死亡率差异。研究者提取了2004-2013年诊断的临床分期T1-T2aN0M0 NSCLC接受了手术或SBRT治疗的患者。计算了治疗后的30天和90天死亡率,比较时应用了Cox回归和倾向性得分匹配方法。

结果,研究者筛选了76,623例接受手术(78%肺叶切除,20%亚叶切除,2%肺切除术)和8,216例接受SBRT的患者。 非匹配队列中,手术 vs SBRT,死亡率有所增加(30天死亡率,2.07% vs 0.73%,绝对差异值1.34%,P<0.001;90天死亡率,3.59%  vs 2.93%,绝对差异值0.66%,P<0.001)。经过倾向性评分匹配的患者,两者的差别进一步增加(30天死亡率,2.41% vs 0.79%,绝对差异值1.62%,P<0.001;90天死亡率,4.23% vs 2.82% ,绝对差异值1.41%,P<0.001)。手术与SBRT的死亡率差异随年龄增长,30天和90天死亡率交互P均<0.001(71-75岁,30天死亡率差异1.87%,90天死亡率 差异2.02%;76-80岁,30天死亡率差异2.80%,90天死亡率差异2.59%;80岁以上,30天死亡率差异 3.03%,90天死亡率差异3.67%;所有P≤0.001)。对比SBRT,手术死亡率在切除范围更大组更高(30天和90天死亡率多元风险比例分别依次为:亚叶切除,2.85和1.37;肺叶切除,3.65和1.60;肺切除,14.5和5.66;所有P<0.001)。

结论,手术对比SBRT,治疗后30天和90天死亡率差异受到年龄的影响,最大的差异出现在70岁以上人群。这些代表性的死亡数据可供早期NSCLC能进行手术和SBRT患者的决策参考。

 

Bayesian Adaptive Randomization Trial of Passive Scattering Proton  Therapy and Intensity-Modulated Photon Radiotherapy for Locally Advanced  Non–Small-Cell Lung Cancer

Published at jco.org on January 2, 2018.


美国,贝叶斯自适应随机化研究,对比被动散射质子治疗(PSPT)同步化疗与调强放疗(IMRT)同步化疗应用不可手术的非小细胞肺癌。研究者假设PSPT对肺组织的辐射暴露比IMRT少,从而可以在不影响肿瘤控制的情况下减轻毒副反应。主要终点:≥3级放射性肺炎(RP)、局部失败(LF)。

入组患者为适合做同步化放疗的人群,包括IIB-IIIB期或IV期非小细胞肺癌伴有单个脑转移灶、或伴术后肺复发或纵隔肿瘤。为每位患者配对建立了IMRT和PSPT的治疗计划。只有两个计划都满足“相同的肿瘤剂量下相同的高危器官预设剂量-体积限定”时,患者才符合随机分组条件。

结果,对比IMRT(n=92),PSPT (n=57)肺组织剂量暴露降低了5~10Gy(RBE),为所吸收的Gy剂量╳质子的相对生物效应(RBE)因子。PSPT使更多的肺组织暴露于≥20Gy(RBE)的辐射剂量、更少的心脏组织暴露于5-80Gy(RBE)之间的所有剂量水平。所有患者≥3级放射性肺炎的发生率为8.1%,IMRT组6.5%,PSPT组10.5%;局部失败发生率,所有患者为10.7%、IMRT组10.9%, PSPT组10.5%。OS,IMRT组为29.5月,PSPT组为26.1月,P=0.297。IMRT优于PSPT的后验概率为0.54。探索性分析提示,试验中点前 vs 试验中点后纳入分析的患者,12个月时放射性肺炎和局部失败联合发生率,IMRT组为21.1% vs 18.2%,P=0.047;PSPT组为31.0%  vs 13.1%,P=0.027。

结论,PSPT并没有改善肺的剂量-体积指数,但改善了心脏的。对比IMRT,PSPT后RP或LF没有获益。试验过程中,两组研究终点均有改善。

 

Whole-Brain Radiotherapy for Brain Metastases: Evolution or  Revolution?

Published at jco.org on December 22,2017.


美国,综述类文章。以“脑转移的全脑放疗:逐步演化,亦或彻底革命?”为题,罗列了WBRT治疗脑转移的角色和毒性,以及WBRT的替代治疗,揭示了该领域的快速变迁。

WBRT的传统角色包括:放射外科后的辅助治疗、手术后的辅助治疗、多发脑转移的治疗、姑息治疗。WBRT的毒性包括典型的急性毒性和认知、神经功能的恶化。WBRT的替代治疗包括:单独放射外科治疗、全身性内科治疗、交替电场治疗、海马回避WBRT。

整体而言,由于脑转移患者生存时间的延长和各种创新治疗的出现,而WBRT本身对认知功能和生活质量的不利影响,作者支持:严格控制或延迟WBRT的使用;替代治疗,如基于多学科协作的SRS、分子靶向治疗;预防脑转移的发生。

Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular  Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase IIa Multiple Basket  Study

Published at jco.org on January 10, 2018.


MyPathway(我的新号通路),美国多篮子试验,多中心、非随机、开放标签,Ⅱa 期研究。具有HER-2、EGFR、抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1(BRAF)或Hedgehog通路分子改变的晚期复发实体瘤患者,相应分别接受已获审批药物pertuzumab+trastuzumab、厄洛替尼、威罗菲尼、或vismodegib的跨适应症治疗。首要终点为:每一个肿瘤-通路队列的研究者评估的客观缓解率。

结果,2014年4月到2016年11月,251例,共35种不同肿瘤类型的患者接受了研究药物治疗。 疗效人群包含230例接受治疗的患者,可评估缓解或评估前停止了治疗。52例(23%),来自14种不同肿瘤类型的患者发生客观缓解,完全缓解4例,部分缓解48例。出现可观客观缓解率的肿瘤-通路队列包括,但不限于:HER-2扩增/过表达结肠癌(38% [14/37]; 95% CI, 23%-55%)、BRAF V600突变非小细胞肺癌(43% [6/14]; 95% CI, 18% -71%)。

结论:在不联合化疗的情况下,四种已获批靶向治疗在MyPathway研究中跨适应症应用于多种复发实体瘤患者,取得了有临床意义的缓解。

 

 

Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer

Lancet Oncol 2018; 19: e43–55


美国,综述类文章。脑膜转移的诊断和检测富有挑战,需要综合神经、影像和脑脊液发现。脑膜转移的治疗已发生了根本性的进展,包括:基因谱特征的描绘、临床相关动物模型的制作、脑脊液液体活检的进步(细胞学和基因分析方法的改善)、更高血脑屏障透过率药物的研发。作者指出未来的研究方向:进一步了解脑膜转移的生物学特点、对治疗抵抗的机制。

 

Outcomes in patients with non-small-cell lung cancer and acquired  Thr790Met mutation treated with osimertinib: a genomic study

Lancet Respir Med Published Online December 14,  2017


AURA研究的基因组分析更新报道,奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药、组织或血浆检测有EGFR活化突变及T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌。奥希替尼20–240 mg/天直至疾病进展或不可耐受不良效应。血浆标本每6周收集一次,入组时检测肿瘤标本,疾病进展时可选。研究者检测了耐药机制,包括EGFR活化突变,T790M和C797S突变等,并评价了与OS、PFS和疾病进展后生存的关联。

结果,AURA研究入组了71例,53例患者的数据可供本次分析。中位PFS 11.1 月,OS 16.9月。47例发生疾病进展。奥希替尼进展后中位OS 5.4月。有40例疾病进展后的血浆标本。12例(30%)有T790M突变(4例伴C797S突变)。治疗前血浆检测不到EGFR活化突变的患者OS和进展后生存更长,分别为22.4月、10.8月。血浆丢失T790M突变但有EGFR活化突变的患者PFS最短,2.6月。22例进展后肿瘤标本检测出1例鳞癌和2例小细胞癌转化。18例标本中有9例(50%)检出T790M阳性,12例中有2例(17%)C797S突变, 10例中有5例(50%)cMET扩增,  13例中有1例BRAF突变,13例中有1例(8%)KRAS突变。

结论,本次基因组分析报道提示了奥希替尼治疗后耐药的异质性,可作为奥希替尼未来试验探索的参考,为奥希替尼确定最佳介入时间、单独或联合使用的治疗模式。

 

 

CNS response to osimertinib in patients with T790M-positive advanced  NSCLC: pooled data from two Phase II trials

Ann Oncol. 2017 Dec 23.


全球,来自AURA扩展和AURA2研究的汇总分析,本次CNS缓解分析为预设亚组分析;旨在进一步探索奥希替尼治疗T790M阳性晚期NSCLC的活性。之前EGFR-TKI治疗进展,T790M阳性NSCLC接受奥希替尼80mg/天 (n=411)治疗。允许入组稳定无症状和经治脑转移患者。本次CNS缓解集纳入经盲化、独立评审的基线扫描≥1个可测量CNS病灶(RECIST  1.1)的患者。CNS分析的首要结局为盲化独立评审的CNS  ORR。

结果,基线脑扫描128例有CNS转移,50例纳入CNS缓解集分析。经确认的CNS ORR和DCR分别为 54%  (27/50)和92%(46/50)。不论之前脑部是否接受过放疗,均有观察到CNS缓解。中位CNS DoR(22%成熟度)未达到(范围:1–15月),估计75%(95%  CI 53, 88)的患者9月时仍在缓解中。CNS PFS中位随访期为11 月;中位CNS PFS未达到(95%  CI 7,不可计算)。CNS缓解集的安全谱与总体人群分析一致。

结论,研究提示奥希替尼对CNS转移具有临床价值的疗效,DCR高,ORR数据佳,安全谱与既往报道一致。

Progress in the  Management of Advanced Thoracic Malignancies in 2017

Journal of Thoracic Oncology (2018), doi:  10.1016/j.jtho.2018.01.002.


法国综述类文章。2017晚期胸部恶性肿瘤治疗进展包括:

非小细胞肺癌治疗模式在2017年经历了重大革新,免疫检查点抑制剂(ICIs)改善了经治、未选择患者,以及未治、PD-L1表达水平≥50%人群的缓解和总生存。PD-1或PD-L1  抗体联合化疗或CTLA4抑制剂治疗也取得了初步的积极证据。ICIs的成功似乎还延伸到小细胞肺癌、间皮瘤和胸腺癌。另外,在小细胞肺癌领域,试验性靶向治疗(ROVA-T)和新的化疗药物(lurbinectedin)的活性数据令人振奋。

对于癌基因成瘾的非小细胞肺癌,对比第一代TKI,在EGFR突变和ALK重排NSCLC,下一代TKI(如奥希替尼、Alectinib)显著改善了缓解率和无进展生存时间。然而,由于缺乏成熟的OS数据,及考虑到之前代TKI的疗效也好,尚不能最终定论最佳治疗时序。此外,新的癌基因,如BRAF突变,MET、HER2、RET 重排也列名为潜在可靶向的驱动基因。

总结部分,作者指出了胸部肿瘤目前亟需解决的问题:免疫治疗敏感或耐药的标志物、免疫治疗的最佳联合治疗、癌基因成瘾NSCLC治疗时序的优化。

Author: Dandan Hu