Monthly updates of NSCLC: issue April 2018

This article summaries recent progresses published in high impact journals on lung cancer research and treatment. Kindly provided by Ms. Dandan Hu (胡丹丹), a MSI from Roche China, will continually update for every month. Article in Chinese.

Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer


published on April 16,2018, at NEJM.org.

NCT02259621,美国2期研究,旨在探索nivolumab +/- ipilimumab对于可切除NSCLC的新辅助治疗的价值。

本篇是对美国两家医学中心联合开展的预试验的分析。成人未治,手术可切除早期NSCLC(I/II/IIIA),术前给予2次PD-1抑制剂nivolumab治疗(3mg/kg/2周) ,首次给药后的4周左右开展手术治疗。首要终点为安全性和可行性。

结果,nivolumab新辅助治疗具有可接受的不良效应谱,且不与手术延期相关。切除的21例肿瘤中,20例为完全切除。20例完全切除患者中,9例出现大病理缓解。PD-L1+和PD-L1-的肿瘤均有缓解发生。病理缓解与治疗前突变负荷显著相关。评估的9例患者中,有8例在PD-1抑制剂全身治疗后出现了肿瘤和外周血T细胞克隆数量的增加。病理评估完全缓解的患者,来自原发灶的突变相关、新抗原特异性T细胞克隆在治疗后的2-4周内,快速扩散入外周血;其中一些克隆在nivolumab给药前未检测到。

结论,nivolumab新辅助治疗与极少的不良事件相关,也不会延迟手术,诱导了45%切除肿瘤的大病理缓解。肿瘤突变负荷对PD-1抑制剂的病理缓解具有预测价值。治疗诱发了突变相关、新抗原特异性T细胞克隆扩散至外周血。

 

Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden


published on April 16, 2018, at NEJM.org.

CheckMate 227 (NCT02477826),全球开放标签、多中心、3期研究,IV期或复发非小细胞肺癌的一线治疗。研究的第1部分设计:PD-L1≥1%人群,1:1:1随机接受nivolumab联合ipilimumab 或nivolumab单药 或化疗,PD-L1<1% 人群,1:1:1随机接受nivolumab联合ipilimumab,nivolumab联合化疗或化疗。本篇旨在分析nivolumab联合ipilimumab治疗 对比 化疗治疗高突变负荷患者(FoundationOne CDx assay,≥10个突变/百万碱基)的PFS差异。该指标为本研究第1部分的共同首要终点之一,另一共同首要终点为nivolumab联合ipilimumab治疗对比化疗治疗PD-L1≥1%人群的OS差异。

研究入组排除已知敏感EGFR突变或ALK重排阳性患者。本次纳入高突变负荷(FoundationOne CDx assay,≥10个突变/百万碱基)分析的人群:免疫联合治疗139例, nivolumab, 3mg/kg/2周, +ipilimumab, 1mg/kg/6周。化疗160例,方案基于组织学类型:非鳞癌,培美曲塞含铂4周期,未进展患者可培美曲塞单药维持;鳞癌,吉西他滨含铂4个周期。两组各有72.7%和70%的患者PD-L1≥1%,各有32.4%/67.6%和34.4%/65.6%的患者为鳞癌/非鳞癌。

结果,对比化疗,nivolumab联合ipilimumab显著改善了高突变负荷人群的PFS。1年PFS率,42.6% vs 13.2%,PFS,7.2月vs 5.5月,HR 0.58,P<0.001。ORR,45.3% vs 26.9%。多个亚组分析一致获益,包括PD-L1≥和<1%人群。1年PFS率,PD-L1≥1%人群为42% vs 16%,PD-L1<1%人群为45% vs 8%;鳞癌,36% vs 7%,非鳞癌,46% vs 17%。3/4级治疗相关不良事件,31.2% vs 36.1%。

结论:不论PD-L1表达水平,nivolumab联合ipilimumab对比化疗显著改善了非小细胞肺癌高肿瘤突变负荷患者一线治疗的PFS。该结果确立了nivolumab联合ipilimumab治疗在非小细胞肺癌的获益,以及肿瘤突变负荷作为患者选择的标志物。

 

Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer


published on April 16, 2018, at NEJM.org.

KEYNOTE-189(NCT02578680),全球双盲3期研究,旨在验证pembrolizumab联合化疗vs化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC无EGFR/ALK敏感突变患者的获益。

共随机了616例患者,2:1接受培美曲塞含铂联合pembrolizumab或安慰剂(200mg/3周)的治疗,一线4周期诱导治疗后未进展的患者,分别接受培美曲塞联合pembrolizumab或培美曲塞联合安慰剂的维持治疗,整体最多至35个周期。安慰剂组确定疾病进展后可交叉至pembrolizuma单药治疗。首要终点:盲化、独立中央放射学评估的OS和PFS。

结果,中位随访10.5月后,pembrolizumab联合组对比安慰剂联合组,估计的12月的OS率为69.2% vs 49.4%,HR 0.49,P<0.001。所有评估的PD-L1水平组的OS均有获益,包括<1%,1-49%和≥50%。中位PFS,8.8月vs 4.9月,HR 0.52,P<0.001。≥3级不良事件比例,67.2% vs  65.8%。

结论,对于初治的转移性非鳞NSCLC无EGFR或ALK突变的患者,在标准化疗培美曲塞含铂的基础上联合使用pembrolizumab对比单用化疗显著延长了OS和PFS。

 

Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study

Published at jco.org on March 23, 2018.

CA209-003(NCT00730639),美国,nivolumab治疗多个实体瘤的1期剂量递增、队列扩展研究。本篇为nivolumab应用经治晚期NSCLC队列的5年随访结果。

经治,晚期NSCLC接受nivolumab 1、3或10mg/kg/2周,每8周为1个周期,最多至96周的治疗。

结果,所有经治患者(N=129)的5年OS率为16%;鳞癌(16%)或非鳞癌(15%)的5年OS率相似。在16例5年以上OS生存的患者中,大部分(88%)是现在或之前吸烟的患者。10例5年生存且可定量评估PD-L1水平的患者,70%基线PD-L1≥1%。12例5年生存患者(75%)获得了nivolumab治疗的RECIST1.1评估的部分缓解,另外各有2例(各12%)的最佳缓解分别为SD和PD。9例5年生存患者(56%)完成了最多给药至96周的nivolumab治疗;4例(25%)由于不良事件停药,3例(19%)由于疾病进展停药。截至2016年11月锁数据库时,12例5年生存患者(75%)没有接受任何后续治疗,且在最近一次随访时也没有观察到疾病进展。

结论,Nivolumab治疗给部分经治晚期NSCLC带来了长期OS和持续的缓解。长期生存的患者有着多样的基线和治疗中特征。

 

Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer


Published at jco.org on March 29, 2018.

开放标签、单臂、在东亚人群验证克唑替尼治疗ROS-1阳性晚期NSCLC的疗效和安全性的2期研究。目前样本量最大的ROS-1阳性晚期NSCLC队列。

患者基线接受过<=3线的全身性治疗。患者接受克唑替尼250mg BID直至疾病进展、不可耐受毒性或同意撤出试验。

127例纳入疗效和安全性分析,数据截至时,49.6%仍然在接受治疗。独立评审的ORR为71.7%,17例CR,74例PR。ORR在不同治疗线别相似,缓解是可持续的(中位缓解持续时间,19.7月)。独立评审的中位PFS,15.9月。无克唑替尼相关的新安全信号报告。

结论,本研究展示了克唑替尼治疗东亚ROS-1阳性晚期NSCLC的具有临床意义的获益和持续的缓解。克唑替尼整体耐受性好,安全谱与之前报道一致。

 

Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries


Lancet Glob Health 2018; 6: e555–67

中国癌症登记中心研究,对2003-2015中国癌症患者的生存统计。

数据来自中国17个癌症登记点,信息提交截至2016年7月31日,生命统计的随访数据在2015年12月31日前获得。研究者使用了匿名、个体化的癌症登记记录,研究对象0–99岁,在2003到2013间诊断为原发、侵袭性癌症。纳入分析的对象需要具备患者的人口特征、诊断日期、解剖部位、形态学、行为编码、生命状态、最后1次联系日期等信息。研究者统计了2003到2015年间,总体肿瘤患者和26个不同癌症类型,根据性别、年龄、地理分布的5年相对生存,并设置了日历时间段2003–05,2006–08,2009–11和2012–15进行分层生存估计。

结果,有678 842条记录,患者在2003到2013年间被诊断为侵袭性癌症。其中, 659 732(97.2%)符合纳入最终分析的要求。从2003–05到2012–15,年龄标化的5年相对生存:在总体癌症患者得到显著改善,包括男性和女性,从30.9%(95% CI 30.6–31.2)提高到40.5%(40.3–40.7);在大多数癌症类型也得到显著改善,包括子宫癌、甲状腺癌、宫颈癌、骨癌,每日历时间段的提高依次为5.5%、5.4%、4.5%和3.2%。2012–15,年龄标化的5年生存,总体癌症患者,城市高于农村46.7% vs 33.6%,除外食管癌或宫颈癌;但生存的改善,农村高于城市。相对生存随年龄增加而下降。生存增加的趋势与国家在研究期间的医疗支出上涨相一致。

结论:根据中国癌症登记研究的结果,2003-2015年间癌症生存显著改善,很大程度上反映了这些调查地区的癌症治疗质量的进步。尽管地理差异仍然存在,城市与农村间的生存差异随时间有所缩小。对这些趋势的分析将有助于确定需要优先改善癌症治疗的区域。

 

ALT-803, an IL-15 superagonist, in combination with nivolumab in patients with metastatic non-small cell lung cancer: a non-randomised, open-label, phase 1b trial


Lancet Oncol 2018;Published Online April 5, 2018

NCT02523469,非随机、开放标签、1b/2期研究,旨在探索ALT-803(IL-15的超激动剂)联合nivolumab应用经治晚期或转移性NSCLC的安全性、耐受性和抗瘤活性。本篇为1b期研究阶段的结果报道。

1b期研究的患者来自美国的3家医学中心的经治IIIB期或IV期NSCLC,nivolumab 3mg/kg(后来根据FDA批准剂量改变采用240mg),每14天1次;ALT-803皮下,第1-5周每周1次,6周为1个周期,在6月的时间内4个周期。ALT-803采取4个递增剂量:6,10,15或20μg/kg。首要终点:确定安全性和耐受性,获得ALT-803联合nivolumab的2期研究的推荐剂量。2期研究入组已在进行。

2016年1月到2017年6月,入组了23例患者, 有21例接受了4个不同剂量下与nivolumab的联合治疗。2例因为入组期间的并发症,导致1例白细胞减少,1例肺功能障碍,因而没有接受研究治疗。没有记录到剂量限制毒性,最大耐受剂量没有达到。最常见的不良事件为:注射部位反应(19/21,90%),流感样症状(15/21,71%)。最常见的3级不良事件,淋巴细胞减少和疲劳各2例。1例发生了3级心肌梗塞。没有记录到4或5级不良事件。2期推荐剂量为ALT-803 20μg/kg,每周1次皮下,联合nivolumab 240mg,每2周1次静脉。事后疗效分析:ORR,29%(6/21),全部为PR。43%(9/21)发生了靶病灶的缩小。76% (16/21)SD。中位PFS 9.4月(95% CI 3.0–未达到)。中位OS 17.4 月(95% CI 9.0–未达到)。6例仍在接受治疗。

结论:ALT-803联合nivolumab能够在门诊安全使用。已观察到在PD-1单克隆抗体的基础上联合ALT-803对复发和难治NSCLC的富有前景的临床活性,这意味着给NSCLC治疗带来了一类新的抗瘤方案:细胞因子联合治疗。

 

Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study


Lancet Oncol 2018;Published Online March 29, 2018

NCT02637687,美国,多中心、开放标签,1/2期研究,旨在探索larotrectinib治疗小儿患者的安全性。

本篇为研究1期阶段的报道。患者包括婴儿、儿童、青少年,年龄1月到21岁,局晚期或转移性实体瘤或中枢神经系统肿瘤,复发、进展或对既有治疗不起反应,不论TRK融合状态。根据2016年9月的方案修改,局晚期婴儿纤维肉瘤、可能需要毁容性手术来获得完全切除的患者也可以入组。患者按滚动6设计,入组到3个剂量队列。Larotrectinib(胶囊或液体)口服,1天两次,28天为1个周期,并根据年龄和体重调整增加剂量。1期剂量递增研究阶段的首要终点:larotrectinib的安全性,包括剂量限制毒性。至少接受过1次larotrectinib给药的患者被纳入安全分析。1期随访和2期阶段正在进行。

结果,2015年12月到2017年4月,有24例入组到3个剂量队列。17例肿瘤有TRK融合,7例无TRK融合证据。中位年龄 4.5岁。队列1和2,使用SimCyp模型法预测基于年龄和体重的给药剂量,来分别达到曲线下面积与成人剂量100mg 每天2次(队列1)、150mg每天2次(队列2)相当。队列3接受100mg/m²,每天2次(每次最大给药100mg) 的剂量,不论年龄,与成人2期推荐剂量的173%相当。入组的TRK融合的癌症患者中,8例(47%)为婴儿纤维肉瘤,7例(41%)有其他软组织肉瘤,2例(12%)有乳突狀甲狀腺癌。不良事件主要为1或2级,88%(21/24)。最常见的larotrectinib相关不良事件,所有级别的为:谷丙、谷草转氨酶的升高(均为42%,10/24),白细胞减少(21%,5/24),中性粒计数减少(21%,5/24),呕吐(21%,5/24)。3级丙氨酸转氨酶升高是唯一的剂量限制毒性,发生于1例无TRK融合且有进展性疾病的患者。没有观察到4/5级治疗相关不良事件。观察到2起larotrectinib相关的严重不良事件:3级恶心,3级射血分数降低,在停用larotrectinib的28天随访期内观察到,这时候已经在使用蒽环类药物。最大耐受剂量未达到,100mg/m²(最大单次100mg)作为2期推荐剂量。93%(14/15)的TRK融合阳性肿瘤患者获得了RECIST1.1评估的客观缓解,其余为进展。7例TRK融合阴性患者,无1例发生客观缓解。

结论,TRK抑制剂larotrectinib对小儿患者耐受性好,对所有TRK融合阳性的肿瘤的抗瘤活性令人鼓舞。已确定100mg/m²(最大每次100mg)作为2期研究推荐剂量,适用婴儿、儿童、青少年,不论年龄。

 

Alectinib versus chemotherapy in crizotinib-pretreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer: results from the phase III ALUR study


Annals of Oncology; Published: 14 April 2018

ALUR (MO29750;NCT02604342),随机、欧洲/东亚的多中心、开放标签3期研究,也是首个比较Alectinib与标准化疗应用ALK阳性NSCLC,克唑替尼治疗进展或不可耐受患者的疗效和安全性的试验。

107例含铂双药化疗和克唑替尼经治的患者,2:1随机接受Alectinib(600mg BID,n=72)或标准化疗(培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2,Q3W,n=35)。Alectinib vs化疗:中位研究者评估的PFS,9.6月vs 1.4月,HR 0.15,P<0.001;独立评审的PFS,7.1 月vs 1.6月,HR 0.32[95% CI: 0.17–0.59];基线可测量中枢神经系统疾病的患者中(alectinib, n=24;化疗, n=16),CNS ORR 54.2% vs 0%,P<0.001;≥3级不良事件,27.1% vs 41.2%。导致研究药物停止的不良事件发生率,5.7% vs 8.8%,尽管alectinib治疗持续时间更长(20.1 vs 6.0周)。

结论,对比化疗,Alectinib显著改善了克唑替尼经治ALK阳性NSCLC患者的全身和CNS疗效,安全谱可。

 

Progress in the management of Early Stage Non-Small Cell Lung Cancer in 2017


Journal of Thoracic Oncology (2018), doi: 10.1016/j.jtho.2018.04.002.

美、韩、比利时的专家联合撰写,综述2017早期非小细胞肺癌进展。

以下为要点节选。

吸烟与亚洲肺癌:东亚女性的吸烟率很低,但发病率仍然在增加。已确定亚洲不吸烟女性的肺癌易感基因位点,与欧洲裔吸烟者的不同,这提示不同的祖先起源组之间的肺癌的遗传易感性和病因可能不同,且更重要的是受到吸烟状态的影响。未来需要加强对非吸烟女性致癌过程的研究。

肺癌筛查:与美国国立肺癌筛查研究(NLST)的结果不同,意大利ITALUNG研究中低剂量CT(LDCT)筛查对肺癌特异性或整体死亡率的降低缺乏显著性。泛加拿大(Pan-Canadian)早期肺癌检测试验使用PanCan风险模型,而不是通用标准定义筛选对象,提高了肺癌检出率和早期肺癌的比例。NLST的进一步分析提示持续监测和随访的重要性,且需要研究设立理想的筛查间隔和对人群作风险分层。英国肺癌筛查试验表明筛查患者的戒烟比例更高。意大利COSMOS研究在5203例患者中证实10年期的放射暴露可接受。台湾和加拿大的成本效益分析支持LDCT的使用。

病理与诊断:2015WHO肺腺癌分类推荐采用综合组织学评估(CHA)估计每种亚型的比例并根据主导亚型进行分类。基于预后分为:低级,附壁样;中级,腺泡和乳头状;高级,实性和微乳头状。提议纳入更多的组织病理学特征做进一步的复发风险分层,如有丝分裂计数、核分级、经气道传播(STAS)。鉴别同时/异时多原发肺癌与肺内转移时,可能有必要考虑分子特征。CAP/IASLC/AMP更新了分子检测指南,新推荐包括:所有腺癌作ROS1检测,开展NGS多基因分析时也纳入ERBB2/MET/BRAF/KRAS/RET;IHC可替代FISH检测ALK和ROS1;EGFR抑制剂耐药检测T790M使用5%灵敏度的方法;当组织有限或不可获取时,使用细胞游离DNA检测可靶向突变。

总结的内容还包括:诊断与分期、新的肺切除技术、微创肺癌切除、亚叶切除、术中淋巴结评估、新辅助和辅助治疗、SBRT进展、治疗可及性、监测与生活质量。

未来方向:生物标志物的精准指导;创伤更低、耐受性更好的治疗。