Monthly updates of NSCLC: Issue June 2018

This article summaries recent progresses published in high impact journals on lung cancer research and treatment. Kindly provided by Ms. Dandan Hu (胡丹丹), a MSI from Roche China, will continually update for every month. Article in Chinese.

THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE


Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC

Published at NEJM.org on June 4, 2018

IMpower150,全球,开放标签、3期研究。

转移性非鳞非小细胞肺癌,未接受过化疗治疗的患者,给予Atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗(ABCP组)或贝伐珠单抗+化疗(BCP组)或Atezolizumab+化疗(ACP组),按每3周1次,4-6周的诱导化疗,之后atezolizumab和贝伐珠单抗(ABCP组)或贝伐珠单抗(BCP组)或atezolizumab(ACP组)的维持治疗。首要终点:研究者评估的意向治疗野生型人群(WT,排除EGFR/ALK基因改变)的PFS、肿瘤效应T细胞基因标签高表达野生型人群(Teff-high WT)的PFS、野生型人群(WT)的OS。在ACP组与BCP组的比较之前,进行ABCP组与BCP组的比较。

结果,WT人群中,356例分配至ABCP组,336例分配至BCP 组。ABCP组vs BCP组,中位PFS,显著更长, 8.3月vs. 6.8月,HR 0.62,95% CI 0.52-0.74,P<0.001;Teff-high WT 人群PFS,11.3月 vs 6.8月,HR 0.51,95% CI 0.38-0.68,P<0.001;全体意向治疗人群(包括EGFR或ALK基因改变人群),PD-L1阴性或低表达人群,Teff-low人群,肝转移人群的PFS,均在ABCP组显著更长;WT人群OS, 19.2 vs. 14.7月,HR 0.78,95% CI 0.64-0.96,P=0.02。ABCP组安全性分析与之前各自独立的安全风险报道一致。

结论,在贝伐珠单抗+化疗的基础上联合atezolizumab治疗,显著改善了转移性非鳞NSCLC的PFS和OS,不论PD-L1表达,或EGFR/ALK的基因改变状态。

 

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY


Minimally Invasive Lung Cancer Surgery Performed by Thoracic Surgeons as Effective as Thoracotomy

Published at jco.org on May 23, 2018.

美国,微创肺癌手术对比开胸手术的非劣效、回顾性队列研究。

数据来自美国胸科学会普胸手术数据库,患者设定为大于65岁,I 期肺癌,2002~2013年经历肺叶切除的患者,这些患者的信息也被关联到医疗保健(Medicare)数据。

结果,评估共纳入了10,597 例临床分期I期、接受了肺叶切除术的肺癌患者(4,448 例开胸手术,6,149例VATS【胸腔内视镜辅助手术】)。VATS患者在所有健康相关变量的分布更好,包括肺功能,完整的肺功能测量VATS 59% vs 开胸手术51%,P<0.001。Cox比例风险模型分析跨越两个时代,以说明不断发展的实践标准。VATS手段相关的死亡风险并不比开胸手术高,不管是早些时候(2002-2008; HR 0.97; 95% CI 0.87-1.09;P=0.62)或近期(2009-2013;HR 0.84;95% CI 0.75-0.93;P<0.001)。经倾向性得分匹配的2,901对VATS-开胸手术的KM生存预估表明,VATS的4年生存率中度好于开胸手术,68.6% vs 64.8%,P=0.003。另一个独立的病理I期的患者队列重复了如上分析的结果。

结论,I期肺癌行VATS肺叶切除的长期疗效似乎并不劣于开胸手术。

 

Prophylactic Cranial Irradiation Versus Observation in Radically Treated Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer: A Randomized Phase III NVALT-11/DLCRG-02 Study

Published at jco.org on May 22, 2018.

NVALT-11/DLCRG-02,荷兰,预防性脑照射(PCI)对比单纯观察应用根治性治疗的III期非小细胞肺癌的III期随机对照研究。

III期NSCLC,对比增强颅CT或MRI的患者,在同步/序贯化放疗±手术之后,随机分配至观察组或PCI组。首要终点:24月时的有症状脑转移,定义为一个或多个关键症状提示脑转移-颅内压增高、头痛、恶心和呕吐、意识或情感紊乱、发作、局灶性神经症状-且MRI或CT表明脑转移存在。

2009-2015年,175例患者随机分配至PCI(87例)和单纯观察组(88例)。 中位随访期为48.5月(95% CI 39-54月)。有症状脑转移,PCI 组vs 对照组,7.0%(6/86)vs 27.2%(24/88),P=0.001。PCI组显著延长了有症状脑转移的发生时间,HR 0.23,95% CI 0.09-0.56,P=0.0012。中位至发生脑转移的时间在两组均未达到。两组总生存没有显著性差异。1和2度的记忆损伤,以及意识紊乱在PCI组显著增加,分别26/86 vs 7/88,16/86 vs 3/88。生活质量仅在PCI后的3月下降,与观察组相似。

结论,PCI对比单纯观察,显著降低了III期非小细胞肺癌根治性治疗后有症状脑转移的发生比例,同时增加了轻度毒性。


Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib with Gefitinib in Patients with Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and EGFR Activating Mutations

Published at jco.org on June 4, 2018.

ARCHER 1050,全球随机、开放标签,III期研究,第二代EGFR-TKI dacomitinib对比第一代EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗EGFR活化突变晚期非小细胞肺癌。既往报道了dacomitinib显著的PFS获益,本次为意向治疗人群的成熟的OS分析。

EGFR活化突变(外显子19缺失或21 L858R突变)晚期NSCLC按1:1随机分配至dacomitinib(n=227)或吉非替尼(n=225)治疗组。最后的OS分析数据截至2017年2月17日,观察到220个死亡事件(48.7%)。

结果,中位随访31.3月,dacomitinib组和吉非替尼组分别观察到103 个死亡事件(45.4%)和117个死亡事件(52.0%)。OS的估计HR为0.760(95% CI 0.582-0.993; 双边P=0.044)。dacomitinib vs 吉非替尼,中位OS 34.1 vs 26.8月;30个月的OS率,56.2% vs 46.3%。基于基线特征的、OS亚组的初步分析与OS原始分析一致。

结论,对于晚期EGFR活化突变NSCLC,dacomitinib是首个在III期随机研究中展现对比标准TKI有显著OS获益的第二代EGFR-TKI。Dacomitinib应该被作为该类患者的标准治疗之一。

 


Randomized, Double-Blind, Phase II Study of Temozolomide in Combination with Either Veliparib or Placebo in Patients with Relapsed-Sensitive or Refractory Small-Cell Lung Cancer

Published at jco.org on June 15, 2018.

美国随机、II期对照研究,替莫唑安(TMZ)联合Veliparib(PARP,靶向聚ADP核糖聚合酶抑制剂)或安慰剂应用复发敏感或难治小细胞肺癌。

104例复发SCLC 1:1随机分配至口服veliparib或安慰剂联合治疗组,按40mg BID,d1-7,口服TMZ 150-200mg/m2/天, d1-5,Q28天,直至疾病进展,不可接受毒性或经同意撤出试验。首要终点:4月PFS率改善。

结果,TMZ/veliparib vs TMZ/安慰剂组,4月PFS率无显著性差异,36% vs 27%,P=0.19;中位OS亦无显著改善,8.2 vs 7.0月, P=0.50;ORR显著提高,39% vs  14%,P=0.016;3-4级血小板减少、中性粒细胞减少发生率增加,分别为50% vs 9%,31% vs 7%;SLFN11阳性患者,PFS和OS均显著延长,分别为5.7 vs 3.6月,P=0.009, 12.2 vs 7.5月,P=0.014。

结论,两组4月PFS率和中位OS无显著性差异,但TMZ/veliparib显著提高了ORR,并改善了SLFN11 表达患者的PFS和OS,研究提示SLFN11 表达可能是PARP 抑制剂治疗SCLC敏感人群的标志物。

 

LANCET SERIES


Development and Validation of Response Markers to Predict Survival and Pleurodesis Success in Patients with Malignant Pleural Effusion (PROMISE): A Multicohort Analysis

Published at Lancet Oncol on June 13, 2018

PROMISE,欧美,多队列分析, 旨在发现,验证,以及前瞻性评估恶性胸腔积液的生存和胸膜固定术反应的标志物,并建立可以预测生存的评分模型。

研究者使用了基于随机对照研究的5个独立、互无影响的数据集来探索生存和胸膜固定术的潜在标志物。发现组中患者的生存和胸膜固定术结局不同,以质谱技术分析胸腔积液标本的不同蛋白表达。使用Lasso(least absolute shrinkage and selection operator regression)算法对临床、影像学、生物学的变量进行压缩估计,以建立预测3月死亡率的模型。并对模型进行了内外部的验证。

结果,在发现集(TIME-2试验,n=39)中识别了17个生存的,7个胸膜固定术的候选标志物。3个独立的数据集(TIME-1/TIME-2/TIME-3试验,n=502) 被用于做标志物的验证。所有胸膜固定术标志物的分析均失败了,凝溶胶蛋白,巨噬细胞迁徙抑制因子, 聚糖,TIMP1(tissue inhibitor of metalloproteinases 1,组织金属蛋白酶抑制因子1)展现了对生存的准确预测。8个变量(血红蛋白,C反应蛋白,白细胞计数,ECOG PS,癌症类型,胸腔积液TIMP1浓度,之前化疗或放疗)被验证,并以此发展了生存评分。引导重采样的内部验证和基于两个独立数据集(英国牛津拉德克利夫胸膜生物库和SIMPLE研究,n=162)的外部验证,展示了临床PROMISE评分很好的区分能力,C 统计值在内部和外部分别为0.78 (95% CI 0.72–0.83)和0.89 (0.84–0.93)。

研究者解读, PROMISE评分是首个经前瞻性验证、整合了生物学和临床参数,能准确预估恶性胸腔积液患者的3月死亡率的预后模型。 该模型十分强大,与临床预后密切相关,可以立刻投入临床使用,提供患者的预后信息,指导合理的治疗策略。

 

ANNALS OF ONCOLOGY


Predictive Biomarkers for Response to EGFR-directed Monoclonal Antibodies for Advanced Squamous Cell Lung Cancer

Published at Ann Oncol on June 14, 2018

欧美,综述,探讨EGFR单克隆抗体治疗晚期肺鳞癌的活性的预测标志物。

研究方法:文献检索靶向EGFR单克隆抗体西妥昔单抗或necitumumab 联合化疗、免疫治疗以及抗血管新生治疗应用晚期NSCLC(包括肺鳞癌)的随机试验。总结了潜在标志物与治疗结局的相关性。

结果,III期临床试验提示:NSCLC,包括鳞癌,肿瘤表达高水平的EGFR蛋白(H-得分≥200)和/或EGFR基因拷贝数(如,FISH≥40%的细胞EGFR拷贝≥4;分析细胞的基因扩增≥10%),从EGFR单抗治疗中获益更多。EGFR单抗联合免疫治疗的标志物的数据有限,联合抗血管新生治疗的数据缺失。

结论,EGFR单抗联合化疗与NSCLC更大的临床获益相关,包括肿瘤表达高水平EGFR蛋白和/或EGFR基因拷贝数增加的鳞癌。这些数据支持验证这些标志物来识别EGFR单抗临床获益最大的人群。然而,EGFR单抗联合免疫治疗或抗血管新生治疗的标志物的数据仍然有限。

 

JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY


Nivolumab Plus Erlotinib in Patients with Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Advanced Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer

Published at jto.org on May 23, 2018

CheckMate 012 (NCT01454102),全球Nivolumab联合治疗的多组I 期研究的一部分,本组为 Nivolumab+厄洛替尼治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌。

EGFR突变晚期NSCLC,未经或经历EGFR-TKI治疗,但没有接受过化疗的患者,给予nivolumab 3mg/kg Q2W+厄洛替尼150mg/天治疗,直至疾病进展或不可接受毒性。首要终点:安全性和耐受性。

结果,入组20例TKI经治,1例未经TKI治疗的EGFR突变NSCLC。有5例患者发生治疗相关的3级毒性(肝酶升高,n=2;腹泻,n=2;体重下降,n=1),没有≥4级毒性。TKI经治人群,ORR 15%(3/20,包括1例完全缓解),24周PFS率 48%。根据研究者记录,缓解持续了13.8,17.6 和38.2月。还有1例患者出现了非常规免疫相关的缓解(初始表现为非靶病灶进展,后续缓解)并持续了12.5月。这4例患者中,2例从不吸烟,1例有35包年吸烟史,1例有<1包年吸烟史。EGFR TKI治疗后,试验前的肿瘤活检发现,2例有EGFR T790M突变,1例有MET扩增;2例有原EGFR 外显子19缺失或L858R突变。未经TKI治疗的这例患者,存在EGFR L858R和S768I的复合改变,最终获得了CR,根据研究者的记录,缓解持续时间超过5年。

结论,Nivolumab+厄洛替尼治疗EGFR突变,TKI经治晚期非小细胞肺癌,耐受性好,并可达到持续性的缓解。

 


A Phase II Study of Pembrolizumab in EGFR-mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Naïve Patients with Advanced NSCLC

Published at jto.org on June 1, 2018

美国,Pembrolizumab治疗EGFR突变,PD-L1+(>1%, 22C3),未经TKI治疗的晚期非小细胞肺癌患者的II期研究(NCT02879994)。

Pembrolizumab 200mg q3w。首要终点:ORR。

结果,入组在入了计划的25例的11例后,由于缺乏疗效,提前终止。试验患者的82%没有接受过任何治疗,64%有敏感EGFR突变,73% PD-L1>50%。仅1例出现客观缓解,ORR 9%,但对该例患者的肿瘤的重复分析明确提示原EGFR突变报告有误。观察到的治疗相关不良时间与pembrolizumab之前的报道一致,但有2例在入组的6月内死亡,其中1例考虑为肺炎所致。

结论,Pembrolizumab缺乏对未经TKI治疗、PD-L1+的EGFR突变晚期NSCLC的疗效,包括PD-L1表达>50%的患者,提示Pembrolizumab不适用该类患者。

 


PD-L1 Immunohistochemistry Comparability Study in Real-Life Clinical Samples: Results of Blueprint Phase 2 Project

Published at jto.org on May 22, 2018

蓝色打印(Blueprint ,BP)免疫组化(IHC)可比性项目是一项重要的专业协会与企业的协作,旨在评估5种独立研发的商业PD-L1 IHC检测之间协调临床应用的可行性。全球参与。

BP2的目标是为了确认BP1的结果,使用真实世界临床肺癌标本(n=81,不同组织学类型和标本类型),由国际病理专家团对所有标本进行5种不同的经试验验证的PD-L1检测(22C3,28-8,SP142,SP263和73-10)。BP2 也通过数字影像评估细胞学标本的PD-L1评分的可靠性。PD-L1表达以百分比(TPS,肿瘤比例得分)衡量肿瘤细胞(TC)和免疫细胞(IC)的PD-L1染色情况,TC得分为连续性或采用免疫检查点抑制剂试验中的界值进行分类。

结果提示TC PD-L1表达检测,在22C3, 28-8 和SP263之间的高度可比性,SP142敏感性较低,73-10灵敏度较高。玻片和数字影像得分高度一致(Pearson相关性>0.96)。病理专家间对TC PD-L1得分判读的可靠性很强(整体组间相关性系数/ ICC 0.86-0.93),IC PD-L1得分判读可靠性弱(整体ICC 0.18-0.19),细胞块标本的PD-L1状态评估一致性好(ICC 0.78-0.85)。

BP2分析巩固了TC PD-L1 TPS在 22C3、28-8和SP263检测间的可互换性、以及SP142敏感性较低,并提示了73-10对比其他检测的高灵敏度。