Monthly updates on NSCLC: September 2018


This article summaries recent progresses published in high impact journals on lung cancer research and treatment. Kindly provided by Ms. Dandan Hu (胡丹丹), a MSI from Roche China, will continually update for every month. Article in Chinese.


LANCET SERIES


Epigenetic prediction of response to anti-PD-1 treatment in non-small-cell lung cancer: a multicentre, retrospective analysis

Lancet Respir Med;Published Online August 9, 2018

法国,西班牙和意大利,多中心回顾性分析,评价DNA甲基化谱对抗PD-1治疗应用IV 期NSCLC疗效的预测价值。

本研究由一个发现队列和两个确认队列组成,前者用于评估表观遗传特征和临床获益之间的相关性,后者用于验证基于前者形成的假设。研究者首先用发现队列、nivolumab或pembrolizumab治疗的患者的肿瘤标本,基于微阵列DNA甲基化标签(EPIMMUNE)建立表观基因组谱。EPIMMUNE标签通过一个独立的患者集进行验证。一个衍生的DNA甲基化标志物通过一个单甲基化测定,在另一个验证队列中进行验证。主要的研究结局是PFS和OS。

结果,2014年6月23日至2017年5月18日期间,研究者获得了142名患者的标本:发现队列34名,EPIMMUNE标签验证队列47名,衍生的甲基化标志物队列61名(FOXP1)。EPIMMUNE标签与抗PD-1治疗IV期NSCLC患者的PFS相关,HR 0.010,95%CI 3.29×10-⁴-0.0282,p=0.0067,以及OS相关,HR 0.080,0.017-0.373,p=0.0012。EPIMMUNE标签阳性与PD-L1表达,CD8+细胞的存在或突变负荷不相关。EPIMMUNE阴性肿瘤富含肿瘤相关巨噬细胞和中性粒细胞,癌症相关成纤维细胞和衰老内皮细胞。EPIMMUNE标签阳性与EPIMMUNE标签验证队列的PFS改善相关,HR 0.330,95%CI 0.149-0.727,p=0.0064。FOXP1的未甲基化状态与FOXP1验证队列的无进展生存期(0.415,0.209-0.802,p=0.0063)和总生存期(0.409,0.220-0.780,p=0.0094)的改善相关。EPIMMUNE标签和FOXP1的未甲基化状态与未接受免疫治疗的肺部肿瘤的临床获益没有关联。

研究者解读,本研究表明NSCLC肿瘤的表观遗传环境提示了最有可能从nivolumab或pembrolizumab治疗中获益的患者类型。需要在前瞻性研究中评估FOXP1的甲基化状态的预测价值,FOXP1的甲基化状态可以连同已验证的预测生物标志物,如PD-L1染色和突变负荷,更好地选择PD-1抑制剂获益人群。

 


Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial

Lancet Respir Med;Published Online August 24, 2018

EVAN,中国,随机、开放标签、2期研究,厄洛替尼对比长春瑞滨顺铂术后辅助治疗IIIA期EGFR突变非小细胞肺癌。

研究入组18-75岁、已完成R0切除、组织学或病理学证实的IIIA期EGFR突变阳性NSCLC,并且没有接受过任何先前的抗癌疗法的患者。患者按1:1随机分配至辅助厄洛替尼组(150mg/ 天)或长春瑞滨顺铂化疗组(Q21D*4)。长春瑞滨25mg/天,D1、8,顺铂75mg/m2,D1,Q21D。非盲、意向治疗分析的首要终点:2年无病生存。

结果:2012年9月8日至2015年5月21日,来自中国16个中心的102名患者入组并随机分配至厄洛替尼组(n=51)或化疗组(n=51)。中位随访时间为33.0个月(IQR 17.8-43.1)。厄洛替尼组vs 化疗组:2年DFS,81.4%(95%CI 69.6-93.1)vs 44.6%(26.9-62.4),RR 1.823,95%CI 1.194-2.784,p=0.0054;两组2年的无病生存率差异为36.7%,95%CI 15.5-58.0,p=0.0007;任何等级的不良事件,58%(29/50)vs 65%(28/43);3级或更严重的不良事件,12%(6/50)vs 26%(11/43),其中最常见的不良事件,皮疹4%(2/50)vs 中性粒细胞计数减少16%(7/43)和骨髓抑制9%(4/43)。没有治疗相关的死亡事件报告。

研究者解读:与化疗相比,厄洛替尼术后辅助治疗可以改善EGFR突变阳性非小细胞肺癌的2年无病生存率,耐受性也更好。本研究表明酪氨酸激酶抑制剂可能在EGFR突变阳性IIIA期NSCLC中作为辅助治疗具有潜在的重要作用。然而,该试验是一项2期研究,OS数据也有待成熟。期望进行中的研究(ALCHEMIST-EGFR,NCT02193282;WJOG6410L,UMIN000006252)能确认EGFR酪氨酸激酶抑制剂在NSCLC辅助治疗中的作用。

 

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY


Impact of Baseline Steroids on Efficacy of Programmed Cell Death-1 and Programmed Death-Ligand 1 Blockade in Patients with Non–Small-Cell Lung Cancer

Published at jco.org on August 20, 2018.

美国Memorial Sloan Kettering Cancer(MSKCC;n=455)和法国Gustave Roussy Cancer Center(GRCC;n=185)的联合真实世界分析,评估基线类固醇使用对PD-1和PD-L1抑制剂应用NSCLC疗效的影响。

研究发现,接受PD-(L)1抑制剂的640例患者,有90例(14%)在启动治疗时接受了≥10毫克泼尼松日当量的皮质类固醇激素治疗。应用皮质类固醇激素的常见指征为呼吸困难(33%),疲劳(21%)和脑转移(19%)。在两个中心的独立队列中,都观察到基线皮质类固醇与PD-(L)1抑制剂的ORR的下降、PFS和OS的减短相关。汇总人群的多变量分析提示,在调整了吸烟史,PS评分和脑转移史之后,基线皮质类固醇仍然显著与PFS(HR 1.3;P=0.03)、OS(HR 1.7;P<0.001)的减短相关。

结论,基线≥10毫克泼尼松日当量的皮质类固醇激素治疗与非小细胞肺癌PD-(L)1抑制剂的疗效变差相关。推荐在启用PD-(L)1抑制剂时,谨慎使用皮质类固醇激素。

 


Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Endothelial Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients with EGFR-Mutated, MET Factor–Dysregulated Non–Small-Cell Lung Cancer

Published at jco.org on August 29, 2018.

亚洲、欧洲,apmatinib +吉非替尼应用EGFR抑制剂治疗EGFR突变进展、MET改变(扩增或过表达)非小细胞肺癌的Ib/II期试验。apmatinib (INC280)是一个潜在的、选择性MET抑制剂。

Ib期接受capmatinib 100-800mg胶囊每天1次,或200-600mg胶囊或片剂,每天两次,+吉非替尼250mg/天。II期患者接受II期推荐剂量。首要终点:ORR。

结果,Ib期有61例接受治疗,II期有100例接受治疗。II期推荐剂量:capmatinib 400mg 每天两次+吉非替尼250mg/天。观察到初步的临床疗效,Ib/II期合并ORR为27%。MET高倍扩增(大于等于6)肿瘤的患者,II期试验中的ORR为47%。Ib/II期中,最常见的药物相关不良事件是恶心(28%)、外周水肿(22%)、食欲下降(21%)、皮疹(20%)。最常见的药物相关3/4级不良事件是转氨酶和脂酶升高(均为6%)。没有观察到capmatinib与吉非替尼间有显著的药物-药物交互作用。

结论,研究针对EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC的核心耐药机制之一-MET改变为对象,提示了apmatinib联合吉非替尼对该类患者(尤其是EGFR-TKI耐药后MET扩增患者)的治疗潜力。

 

ANNALS OF ONCOLOGY


Letter to the editor,Programmed death-ligand 1 expression in uncommon epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small cell lung cancer

Annals of Oncology;published: 10 September 2018

日本,非常见EGFR突变阳性非小细胞肺癌的PD-L1表达的首个报道。

研究分析了2004-2017年收集的411名患者的手术切除或活检标本,EGFR突变检测采用PCR法,PD-L1表达采用IHC 22C3。411例患者中,29例有不常见突变,78例有常见EGFR突变。29例不常见EGFR突变阳性患者中,13例(44.8%)的PD-L1 TPS <1%,6例(20.7%)的PD-L1 TPS为1-49%,10例(34.5%)的PD-L1 TPS为≥50%。76例常见EGFR突变阳性患者中,43例(56.6%)的PD-L1 TPS <1%,27例(35.5%)的PD-L1 TPS为1-49%,6例(7.9%)的PD-L1 TPS为≥50%。 对比常见EGFR突变,非常见EGFR突变的PD-L1≥50%过表达比例更高(p=0.002)。

 


Alectinib versus crizotinib in treatment-naïve anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study

Annals of Oncology;Published: 12 September 2018

全球多中心研究ALEX的更新报道,此次分析了中枢神经系统的疗效。

303名年龄≥18岁的患者,按1:1随机接受阿来替尼600mg或克唑替尼250mg BID治疗。所有患者均在基线和随后的每8周内进行脑扫描。终点(亚组分析:基线有/无CNS转移的患者;之前有/无放疗的患者)包括:PFS,CNS ORR和至CNS进展时间。

结果:共有122名患者接受了独立审查委员会评估的基线CNS转移(阿来替尼,n= 64;克唑替尼,n=58); 43例有可测量的病变(阿来替尼,n=21;克唑替尼,n= 22),46例接受过放疗(阿来替尼,n=25;克唑替尼,n=21)。研究者评估的阿来替尼的PFS获益在基线有CNS转移和基线无CNS转移的患者一致,分别为HR 0.40,95%CI 0.25-0.64;HR 0.51,95%CI 0.33-0.80,P交互=0.36。无论先前是否放疗,结果相似。阿来替尼对比克唑替尼:显著延长了至CNS进展时间,不论基线是否有脑转移(P<0.0001);CNS ORR,接受过放疗的患者,85.7%vs 71.4%,未接受过放疗的患者,78.6%vs 40.0%。

结论,对于未经治疗的晚期ALK + NSCLC,无论之前CNS疾病和放疗状态,阿来替尼对CNS的活性明显优于克唑替尼,显著延长了CNS进展时间。

 


Impact of Tp53 Mutation Status On Systemic Treatment Outcome in ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer

Annals of Oncology;published: 23 August 2018

德国,评估合并Tp53突变是否会影响ALK重排非小细胞肺癌的全身治疗的结局。

ALK重排IIIB/IV期NSCLC,采用NGS、FISH进行中央评估。确定了总队列和治疗相关亚队列的PFS和OS。应用COX回归分析排除混杂因素。

在216例ALK重排的NSCLC患者中,合并TP53突变的频率为23.8%,而其他共同突变为罕见事件。对TP53野生型患者,ALK / TP53共突变患者的中位PFS和OS显著减短,PFS 3.9月 vs 10.3月,p<0.001,OS 15.0月 vs 50.0月,p=0.002。该差异在所有治疗相关的亚组中得到了确认,包括仅化疗(一线化疗PFS 2.6月vs 6.2月, p=0.021,OS 2.0月 vs 9.0月,p=0.035),克唑替尼+化疗(克唑替尼PFS 5.0月vs 14.0月,P<0.001,OS 17.0月 vs未达到,p=0.049),克唑替尼后下一代ALK抑制剂(下一代ALK抑制剂PFS,5.4月vs 9.9月,p=0.039,OS 7.0 vs 50.0月,p=0.001)。

结论,在ALK重排NSCLC中,TP53共突变预示了全身治疗的不利结果,鼓励开展研究探索潜在的分子机制,改善ALK / TP53共突变亚组的治疗结局。

 

JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY


Atezolizumab Treatment Beyond Progression in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results from the Randomized, Phase III OAK Study

Journal of Thoracic Oncology;published online: September 11, 2018

全球多中心研究OAK的更新报道,此次分析了Atezolizumab进展后使用的获益-风险。

评估了OAK首要疗效分析中的850名患者。Atezolizumab持续使用直至失去临床获益。多西紫杉醇使用至RECIST v1.1疾病进展(PD)/不可耐受的毒性;不允许交叉至atezolizumab。 评估了ORR,PFS和PD后OS,靶病灶改变和安全性。

在atezolizumab臂中,imRECIST和RECIST v1.1对应的ORR、PFS分别为16%和14%,4.2和2.8个月。PD后OS,168例进展后继续atezolizumab治疗的患者为12.7个月(95%CI:9.3,14.9),转换到其他非方案治疗的94例患者为8.8个月(95%CI:6.0,12.1),70例未接受任何后续治疗的患者为2.2个月(95%CI:1.9,3.4)。进展后继续atezolizumab治疗的患者,7%获得了靶病灶缓解,49%靶病灶稳定。进展后继续atezolizumab治疗并没有增加安全风险。

结论,在回顾性分析的局限性内,OAK研究的PD后疗效和安全性数据支持PD时临床表现良好的患者,在PD后继续atezolizumab治疗的正向利益风险。

 


24-Month Overall Survival from KEYNOTE-021 Cohort G: Pemetrexed and Carboplatin with or Without Pembrolizumab as First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer

Journal of Thoracic Oncology;published online: August 20, 2018

美国。KEYNOTE-021(NCT02039674)研究的G组评估了pembrolizumab+培美曲塞卡铂(PC)对比PC一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。之前的首要分析(中位随访,10.6个月)已经提示了联合pembrolizumab能显着改善ORR和PFS。此次为24个月OS的报道。

123例既往未经治疗的IIIB / IV期、EGFR / ALK野生型、非鳞NSCLC患者按1:1随机分配至4个周期的PC治疗组或PC+pembrolizumab 200毫克/ Q3W治疗组。Pembrolizumab治疗持续2年,两组均允许培美曲塞的维持治疗。PC组影像学进展的患者可以交叉至pembrolizumab单药治疗。设定名义P值单侧<0.025。

截至2017年12月1日,中位随访时间为23.9个月。 Pembrolizumab+PC vs PC组:ORR,56.7% vs 30.2%,估计差异26.4%,95%CI 58 8.9%-42.4%,P= 0.0016;PFS,24.0 vs 9.3月,HR 0.53,95%CI 0.33-0.86,P=0.0049;OS,不可评估(95% CI 24.5-不可评估)vs 21.1月(95% CI 14.9-不可评估),HR 0.56,95%CI 0.32-0.95,P=0.0151;3-5级治疗相关不良事件,41%vs 27%。

结论:在PC的基础上联合pembrolizumab治疗显著改善了PFS和ORR,与首次分析一致,中位随访24月时OS的HR为0.56,也有利于pembrolizumab加PC。

 


Osimertinib versus standard-of-care EGFR-TKI as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA Asian subset

Journal of Thoracic Oncology;published online: September 18, 2018

全球多中心III期研究FLAURA的亚洲人群数据报道。

未经治疗的EGFR敏感突变(外显子19缺失/L858R突变)晚期NSCLC,1:1随机接受奥希替尼80mg qd或标准EGFR-TKI(吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg qd治疗。主要终点:研究者评估的PFS。

奥希替尼vs 标准EGFR-TKI:中位PFS 16.5 vs 11.0月,HR 0.54(95%CI 0.41-0.72),p<0.0001;OS数据不成熟(24%的成熟度);ORR 80%vs 75%;CNS中位数PFS,无法计算vs 13.8个月,HR 0.55(95%CI 0.25-1.17),p=0.118;≥3级的不良事件更低,40%vs 48%;导致治疗中止的不良事件更少,15%vs 21%。

结论,亚洲人群中,一线奥希替尼对比标准EGFR-TKI,PFS有临床意义的显著改善,安全谱与FLAURA整体人群一致。