Oncology News

This article summaries recent progresses published in high impact journals on lung cancer research and treatment. Kindly provided by Ms. Dandan Hu (胡丹丹), a MSI from Roche China, will continually update for every month. Article in Chinese.

THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

本期未有文献入选。

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Safety of Programmed Death–1 Pathway Inhibitors Among Patients with Non–Small-Cell Lung Cancer and Preexisting Autoimmune Disorders

Journal Of Clinical Oncology；Published Online May 10, 2018.

美国5家机构的联合分析，评估PD-1通路抑制剂治疗非小细胞肺癌且已有自身免疫疾病（autoimmune disease，AID）患者的安全性。

研究识别了56例NSCLC且有任意AID，并接受了PD-(L)1抑制剂治疗的患者。在治疗开始时，18%的患者有活跃性AID症状，20%的患者正在接受针对AID的免疫调节治疗。总计有55%的患者发生了AID的发作和/或免疫相关的不良事件（irAE）。AID的恶化发生在13例患者（全队列的23%），其中4例需要全身性皮质类固醇治疗。21例患者（38%）发生了免疫相关不良事件。IrAE中，74%是1或2级，26%是3或4级；8例患者需要皮质类固醇处理。8例患者因为irAE永久停用了PD-(L)1抑制剂。疗效方面，该人群对免疫治疗的整体缓解率为22%。

结论：对于有AID并接受PD-(L)1抑制剂治疗的NSCLC患者，AID的恶化发生在少数人群。免疫相关不良事件的发生率与临床试验（排除了AID患者）的报道相似 。不良事件一般可处理，很少会导致免疫治疗的永久停用。

Patient-Reported Symptoms and Impact of Treatment With Osimertinib Versus Chemotherapy in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: The AURA3 Trial

Journal Of Clinical Oncology；Published Online May 7, 2018.

AURA3，奥希替尼对比化疗应用TKI耐药T790M阳性，全球3期研究的更新报道，本篇为对患者报告症状以及治疗影响的评估。

患者完成EORTC QLQ-LC13（评估疾病特异性症状）和EORTC QLC-C30（评估一般癌症症状、功能、全球疾病状态和生活质量）量表。研究者评估不同治疗在个体症状恶化的时间和改善比值比上的差别。恶化或改善定义为自基线改变≥10%。

结果：82%~ 88%的患者完成了基线量表，30%~70%存在个体重要症状。奥希替尼对比化疗，至恶化时间更长，咳嗽（HR，0.74; 95% CI, 0.53-1.05），胸痛（HR, 0.52; 95% CI, 0.37-0.73） ，呼吸困难（HR, 0.42; 95% CI, 0.31-0.58）；有症状患者全球健康状态和生活质量改善的比例更高，37%（80/215）vs 22%（23/105），OR 2.11; 95% CI, 1.24-3.67; P=0.007；食欲减退和疲乏的改善比例也更高，OR分别为2.50（95% CI，1.31-4.84），1.96（95% CI，1.20-3.22）。

结论，研究证明了奥希替尼对比化疗，患者结局显著更好，不仅延长了重要症状至恶化时间也提高了全球健康状态和生活质量改善的比例。

Final Overall Survival Analysis From a Study Comparing First-Line Crizotinib With Chemotherapy: Results From PROFILE 1014

Journal Of Clinical Oncology；Published Online May 16, 2018.

PROFILE1014，一线克唑替尼对比化疗治疗ALK阳性晚期非鳞NSCLC的全球3期研究的最终OS分析。

患者随机接受克唑替尼250mg BID（n=172）或静脉培美曲塞500mg/m2 +顺铂75mg/m2或卡铂AUC5-6mg/mL/min，Q3W*最多6周期（n=171）。允许疾病进展后交叉至克唑替尼治疗。

结果，两组OS中位随访时间均为46月。化疗组，144例（84.2%）后线接受了克唑替尼治疗。OS的HR为 0.760（95% CI, 0.548-1.053; 双边P=0.0978）。克唑替尼 vs化疗，中位OS未达到（95% CI, 45.8月-NR）vs 47.5月（95% CI, 32.2月-NR）；4年生存概率， 56.6%（95% CI, 48.3%-64.1%）vs 49.1%（95% CI, 40.5%-57.1%）；交叉调整之后，克唑替尼组有OS改善（HR 0.346; 95% CI, 0.081-0.718）。OS最长的患者出现在克唑替尼组后续接受了其他ALK TKI治疗的患者。没有发现新的安全信号。

结果，PROFILE 1014的最终分析提供了ALK重排NSCLC新的OS基准，肯定了克唑替尼在延长该类患者生存上的获益。

Exploratory Analysis of Brigatinib Activity in Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases in Two Clinical Trials

Journal Of Clinical Oncology；Published Online May 16, 2018.

I/II期研究NCT01449461和随机II 期研究ALTA/NCT02094573的联合分析，旨在探索brigatinib治疗ALK阳性NSCLC脑转移患者的疗效。

Brigatinib剂量：NCT01449461中采用90-240mg/天治疗；NCT02094573中采用组A 90mg/天，组B 180mg/天但头7天 90mg/天。此次分析基线有脑转移患者经独立评审委员会评估的颅内疗效。

结果：大多数ALK阳性NSCLC基线有脑转移（I/II期研究中 63%，50/79；ALTA 研究中组A 71%，80/112；组B 66%，73/110），其中许多之前没有接受过放疗（I/II期研究中，46%，23/50； ALTA 组A 40%，32/80；组B 41%，30/73）。所有的患者，除了I/II期研究中的4例患者，均接受了克唑替尼治疗。在可测量的（≥10mm）脑转移患者中，经确认的颅内ORR，I/II期研究中为53%（8/15，95% CI 27%-79%）； ALTA 组A为46%（12/26，95% CI 27%-67%）；组B为67%（12/18，95% CI 41%-87%）。颅内ORR在没有接受过研究治疗前放疗或没有进展后放疗的患者相似。任何基线脑转移的患者，中位颅内PFS，I/II期研究中为14.6月（95% CI 12.7-36.8月）；ALTA 组A为15.6月（95% CI 9.0-18.3月）；组B为18.4月（95% CI 12.8月-未达到）。

结论，Brigatinib对ALK阳性，克唑替尼经治NSCLC产生了可观的颅内缓解和持续的颅内PFS，180mg/天但头7天90mg/天治疗组的颅内PFS最长。

LANCET SERIES

Cancer immunotherapy efficacy and patients’ sex: a systematic review and meta-analysis

Lancet Oncol 2018；Published Online May 16, 2018

意大利、美国等联合做的系统回顾和荟萃分析，评估性别对肿瘤免疫治疗疗效的影响。

研究者运用PubMed/MEDLINE/Embase/Scopus/重大学术会议网站检索了以英文发表的免疫检查点抑制剂（PD-1i，CTLA-4 i）有现成性别死亡风险HR的随机对照研究，数据截至2017 年11月30日。首要终点，评估免疫检查点抑制剂在男性和女性的疗效差异，采用OS HR 进行衡量。

发现：检索了7133项研究，其中有20项免疫检查点抑制剂（ipilimumab，tremelimumab，nivolumab或pembrolizumab）的随机对照研究符合。总计11 351例晚期或转移性癌症患者纳入分析，其中7646例（67%）男性，3705例（33%）女性。最常见的癌症类型为黑色素瘤（3632 例[32%]）， 非小细胞肺癌（3482 例[31%]）。免疫检查点抑制剂的研究组 vs 对照组，男性汇总OS HR 0.72（95% CI 0.65–0.79）；女性汇总OS HR  0.86（95% CI 0.79–0.93）。男性和女性免疫检查点抑制剂治疗的疗效存在显著差异（p=0.0019）。

研究者解读：免疫检查点抑制剂能够提高晚期癌症如黑色素瘤和非小细胞肺癌的OS，但性别是一个独立的OS获益大小的影响因素。未来的研究应该确保能纳入更多的女性患者，重点改善女性免疫治疗的疗效，或者为男性和女性开发不同的免疫治疗手段。

ANNALS OF ONCOLOGY

本期无文章入选。

JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY

Updated efficacy analysis including secondary population results for OAK: a randomized phase III study of atezolizumab vs docetaxel in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer

Journal of Thoracic Oncology ；Published online May 17, 2018

OAK，全球、多中心、随机对照III期研究，比较atezolizumab与多西他赛后线治疗晚期NSCLC，本篇为疗效的更新分析。

研究原本计划入组ITT人群850例（primary，初始人群），不论PD-L1状态；后来为了有足够的效能检验PD-L1高表达亚组（肿瘤细胞PD-L1≥50% [TC3]或免疫细胞PD-L1≥10% [IC3]）的治疗间的OS差异，样本量增加的1255例（secondary，扩展人群）。但由于2期随机对照研究POPLAR的成功，在ITT人群和低/无PD-L1表达人群均证实了atezolizumab的生存获益，OAK的统计计划调整为检验治疗组间ITT（intention to treat，意向治疗）人群的OS 差异，以及更宽的PD-L1表达亚组（肿瘤细胞或免疫细胞PD-L1≥1%[TC1/2/3或IC1/2/3]）的OS差异。初始的850例在效能上已经足够并组成了初始疗效人群（ITT850），最终入组1225例（ITT1225）。

患者接受atezolizumab 1200mg或多西他赛75mg/m2，Q3W，直至失去临床获益或疾病进展。首要终点为ITT人群的OS和PD-L1表达亚组的OS。开展了敏感性分析评估多西他赛组后续免疫治疗对atezolizumab已观察到的生存获益的影响。

结果：更新分析中，Atezolizumab vs 多西他赛，不论在ITT850还是ITT1225，在各自最少随访26月和21月后，均表现了显著的OS获益，HR 0.75（95% CI 0.64–0.89; P=0.0006）、HR 0.80（0.70–0.92; P=0.0012）。在不同PD-L1和组织学亚组，均观察到了atezolizumab显著的OS获益。在免疫治疗敏感性分析中，Atezolizumab相对化疗的OS获益略高，ITT850 HR 0.69，ITT1225 HR 0.74。atezolizumab组更少的患者经历了3/4级治疗相关不良事件，14.9% vs 多西他赛组42.4%。atezolizumab组未观察到5级不良事件。

结论：ITT850人群的更新分析，以及ITT1225人群的初次分析，与原疗效分析结果一致，atezolizumab vs 多西他赛应用后线治疗有显著的生存获益。在更长的治疗暴露和随访后，atezolizumab仍然证实了更好的安全性。

FIR: Efficacy, Safety, and Biomarker Analysis of a Phase II Open-Label Study of Atezolizumab in PD-L1-Selected Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer

Journal of Thoracic Oncology；Published Online May 15, 2018

FIR（NCT01846416），美国、比利时、澳大利亚等的联合研究，atezolizumab应用PD-L1选择的非小细胞肺癌的开放标签、2期研究的疗效、安全性和标志物分析报道。应用SP142 PD-L1 检测肿瘤细胞（TC）和免疫细胞（IC）的PD-L1表达水平。纳入有成对新鲜和存档组织学标本，且PD-L1 TC2/3（PD-L1染色≥5% TC) 或IC2/3（PD-L1 染色≥5% IC）的患者。队列1 ，未接受过化疗或辅助化疗>6月以上复发；队列2，≥2线治疗且没有脑转移；队列3，≥2线治疗且有经治脑转移。患者接受1200mg atezolizumab，D1，Q21D治疗。首要终点：研究者评估的、经修饰的缓解评估标准下的ORR（mRECIST），ORR（RECIST v1.1）。

结果：入组138例，137 例可评估缓解，队列1  n=31，队列2 n=93 ，队列3 n=13。队列1，2，3，ORR（mRECIST）分别为32%, 21%和23%；ORR（RECIST v1.1）分别为29%，19%和23%。治疗相关不良事件，分别为81%，67%和69%；3-4级治疗相关的不良事件， 分别为16%，19%和15%。88.6% （86/97）成对基线肿瘤标本的TC/IC PD-L1随时间改变<5%。

结论：研究提示了Atezolizumab单药治疗非小细胞肺癌的临床活性，包括脑转移患者；安全性分析与既往研究一致。Atezolizumab二线治疗的III期研究已完成，一线多个研究正在进行，已确认或将会确认这些好的结果。

Italian nivolumab expanded access program in nonsquamous non–small-cell lung cancer patients: results in never-smokers and EGFR-mutant patients

Journal of Thoracic Oncology；Published Online May 3，2018

nivolumab意大利EAP（expanded access program，扩大可及性）报道，本篇重点分析nivolumab治疗非鳞非小细胞肺癌，从不吸烟、EGFR突变患者的结果。

Nivolumab（3mg/kg，Q3W）治疗IIIB/IV期NSCLC，之前有≥1 线全身治疗后复发。评估至少接受1剂nivolumab治疗患者的疗效和安全性。

结果：1588例非鳞NSCLC，305例（19.2%）不吸烟，1395例已知EGFR突变状态。102例（6.4%）是EGFR突变阳性肿瘤，其中51例（50%）不吸烟。EGFR野生型vs EGFR突变患者，ORR显著更高，19.6% vs 8.8%，P=0.007；既往/现在吸烟者vs 从不吸烟者，ORR显著更高，21.5% vs 9.2%，P=0.0001；EGFR野生型从不吸烟者vs EGFR突变型从不吸烟者，ORR显著更高，11.0% vs 1.9%，P=0.04。未观察到EGFR野生型和EGFR突变型吸烟患者间的ORR的显著差异。中位PFS和OS无显著性差异。OS，EGFR野生型vs EGFR突变型，11.0 vs 8.3月；吸烟者vs不吸烟者，11.6 vs 10.0月；EGFR野生型不吸烟者vs EGFR突变不吸烟者，11.0 vs 5.6月；EGFR突变型vs EGFR野生型吸烟者，14.1 vs 11.3月。

结论：意大利EAP非鳞NSCLC人群分析提示，nivolumab获益受到吸烟状态和EGFR突变状态的影响，结果需要进一步的研究确认。

Phase II study of maintenance pembrolizumab in patients with extensive-stage small cell lung cancer (SCLC)

Journal of Thoracic Oncology；Published Online May 15, 2018

美国，评估广泛期SCLC、经EP方案诱导治疗之后疾病缓解或稳定的患者，使用pembrolizumab进行维持治疗的疗效。

Pembrolizumab 200mg IV，Q3W，在最后1个化疗周期结束的8周内开始。首要终点为自研究登记的PFS，OS为关键次要终点。可得的肿瘤标本用于评估PD-L1在肿瘤细胞和周围间质的表达。在pembrolizumab第一次，第二次和第三次治疗前，收集了血内循环肿瘤细胞（CTC）。

结果：入组了45例，56%男性，22%有经治的脑转移。中位PFS 1.4月（95%CI  1.3-2.8），1年PFS率13%。中位OS 9.6月（95%CI 7.0-12），1年OS率37%。可评估的30个肿瘤中，3个有PD-L1（≥1%）表达。20个肿瘤可评估间质的PD-L1表达。基质界面PD-L1表达阳性的肿瘤有8例，PFS 6.5月（95% CI 1.1-12.8），而该标志物阴性的12例肿瘤的PFS为1.3月（95%CI 0.6-2.5）。37例进行了基线CTC评估，19例（51%）能检测到。中位CTC的数量为1。PFS和OS与基线CTC计数或治疗中的计数改变，均不相关。没有观察到意料之外的毒性。

结论：较历史数据，pembrolizumab的维持治疗似乎并没有改善中位PFS。然而，1年的PFS率13%，以及OS率37%提示存在pembrolizumab获益的亚集。

Bevacizumab Reduces S100A9-Positive MDSCs Linked to Intracranial Control in Patients with EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma

Journal of Thoracic Oncology；Published Online April 20, 2018

台湾研究，旨在探索贝伐珠单抗联合EGFR-TKI治疗EGFR突变肺腺癌的获益机制。

纳入55例4期EGFR突变肺腺癌患者。使用流式细胞术分析髓源性抑制细胞（MDSCs）、辅助性T细胞（Th1/Th2）和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），并收集了临床数据。

结果：25例患者接受了EGFR-TKI 和贝伐珠单抗的联合治疗（BEV/TKI组），30例接受了EGFR-TKI 治疗（TKI组）。对比TKI组，BEV/TKI 组PFS更长，23.0 vs. 8.6月，p=0.001；颅内控制率更高，80.0% vs. 43.0%，p=0.03；至颅内进展时间更长，49.1 vs. 12.9月，p=0.002；更少的新颅内转移，38.0% vs.71.0%, p=0.03。BEV/TKI 组循环MDSCs变低，治疗前20.4±6.5% vs. 治疗后12.8±6.6%，p=0.02；Th1变高， 治疗前22.9±15.3% vs. 治疗后33.2±15.6%，p<0.01； CTLs变高， 治疗前15.5±7.2% vs. 治疗后21.2±5.6%，p<0.01。这些改变在TKI单药治疗组未观察到。治疗前的MDSC与PFS相关，这种相关性在Bev/TKI治疗后减弱。MDSC 也与更短的至颅内进展时间相关。

结论：EGFR-TKI和贝伐珠单抗的联合治疗延长了PFS，并有防止脑转移的作用。这些效应可能是由于贝伐珠单抗降低了循环S100A9+ MDSCs 的水平，导致了效应性抗肿瘤免疫的恢复。研究者的数据也支持贝伐与免疫检查点抑制剂联合。

This article summaries recent progresses published in high impact journals on lung cancer research and treatment. Kindly provided by Ms. Dandan Hu (胡丹丹), a MSI from Roche China, will continually update for every month. Article in Chinese.

Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer

published on April 16,2018, at NEJM.org.

NCT02259621，美国2期研究，旨在探索nivolumab +/- ipilimumab对于可切除NSCLC的新辅助治疗的价值。

本篇是对美国两家医学中心联合开展的预试验的分析。成人未治，手术可切除早期NSCLC（I/II/IIIA），术前给予2次PD-1抑制剂nivolumab治疗（3mg/kg/2周） ，首次给药后的4周左右开展手术治疗。首要终点为安全性和可行性。

结果，nivolumab新辅助治疗具有可接受的不良效应谱，且不与手术延期相关。切除的21例肿瘤中，20例为完全切除。20例完全切除患者中，9例出现大病理缓解。PD-L1+和PD-L1-的肿瘤均有缓解发生。病理缓解与治疗前突变负荷显著相关。评估的9例患者中，有8例在PD-1抑制剂全身治疗后出现了肿瘤和外周血T细胞克隆数量的增加。病理评估完全缓解的患者，来自原发灶的突变相关、新抗原特异性T细胞克隆在治疗后的2-4周内，快速扩散入外周血；其中一些克隆在nivolumab给药前未检测到。

结论，nivolumab新辅助治疗与极少的不良事件相关，也不会延迟手术，诱导了45%切除肿瘤的大病理缓解。肿瘤突变负荷对PD-1抑制剂的病理缓解具有预测价值。治疗诱发了突变相关、新抗原特异性T细胞克隆扩散至外周血。

Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden

published on April 16, 2018, at NEJM.org.

CheckMate 227 （NCT02477826），全球开放标签、多中心、3期研究，IV期或复发非小细胞肺癌的一线治疗。研究的第1部分设计：PD-L1≥1%人群，1：1：1随机接受nivolumab联合ipilimumab 或nivolumab单药 或化疗，PD-L1<1% 人群，1：1：1随机接受nivolumab联合ipilimumab，nivolumab联合化疗或化疗。本篇旨在分析nivolumab联合ipilimumab治疗 对比 化疗治疗高突变负荷患者（FoundationOne CDx assay，≥10个突变/百万碱基）的PFS差异。该指标为本研究第1部分的共同首要终点之一，另一共同首要终点为nivolumab联合ipilimumab治疗对比化疗治疗PD-L1≥1%人群的OS差异。

研究入组排除已知敏感EGFR突变或ALK重排阳性患者。本次纳入高突变负荷（FoundationOne CDx assay，≥10个突变/百万碱基）分析的人群：免疫联合治疗139例， nivolumab, 3mg/kg/2周, +ipilimumab, 1mg/kg/6周。化疗160例，方案基于组织学类型：非鳞癌，培美曲塞含铂4周期，未进展患者可培美曲塞单药维持；鳞癌，吉西他滨含铂4个周期。两组各有72.7%和70%的患者PD-L1≥1%，各有32.4%/67.6%和34.4%/65.6%的患者为鳞癌/非鳞癌。

结果，对比化疗，nivolumab联合ipilimumab显著改善了高突变负荷人群的PFS。1年PFS率，42.6% vs 13.2%，PFS，7.2月vs 5.5月，HR 0.58，P<0.001。ORR，45.3% vs 26.9%。多个亚组分析一致获益，包括PD-L1≥和<1%人群。1年PFS率，PD-L1≥1%人群为42% vs 16%，PD-L1<1%人群为45% vs 8%；鳞癌，36% vs 7%，非鳞癌，46% vs 17%。3/4级治疗相关不良事件，31.2% vs 36.1%。

结论：不论PD-L1表达水平，nivolumab联合ipilimumab对比化疗显著改善了非小细胞肺癌高肿瘤突变负荷患者一线治疗的PFS。该结果确立了nivolumab联合ipilimumab治疗在非小细胞肺癌的获益，以及肿瘤突变负荷作为患者选择的标志物。

Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer

published on April 16, 2018, at NEJM.org.

KEYNOTE-189（NCT02578680），全球双盲3期研究，旨在验证pembrolizumab联合化疗vs化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC无EGFR/ALK敏感突变患者的获益。

共随机了616例患者，2：1接受培美曲塞含铂联合pembrolizumab或安慰剂（200mg/3周）的治疗，一线4周期诱导治疗后未进展的患者，分别接受培美曲塞联合pembrolizumab或培美曲塞联合安慰剂的维持治疗，整体最多至35个周期。安慰剂组确定疾病进展后可交叉至pembrolizuma单药治疗。首要终点：盲化、独立中央放射学评估的OS和PFS。

结果，中位随访10.5月后，pembrolizumab联合组对比安慰剂联合组，估计的12月的OS率为69.2% vs 49.4%，HR 0.49，P<0.001。所有评估的PD-L1水平组的OS均有获益，包括<1%，1-49%和≥50%。中位PFS，8.8月vs 4.9月，HR 0.52，P<0.001。≥3级不良事件比例，67.2% vs  65.8%。

结论，对于初治的转移性非鳞NSCLC无EGFR或ALK突变的患者，在标准化疗培美曲塞含铂的基础上联合使用pembrolizumab对比单用化疗显著延长了OS和PFS。

Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study

Published at jco.org on March 23, 2018.

CA209-003（NCT00730639），美国，nivolumab治疗多个实体瘤的1期剂量递增、队列扩展研究。本篇为nivolumab应用经治晚期NSCLC队列的5年随访结果。

经治，晚期NSCLC接受nivolumab 1、3或10mg/kg/2周，每8周为1个周期，最多至96周的治疗。

结果，所有经治患者（N=129）的5年OS率为16%；鳞癌（16%）或非鳞癌（15%）的5年OS率相似。在16例5年以上OS生存的患者中，大部分（88%）是现在或之前吸烟的患者。10例5年生存且可定量评估PD-L1水平的患者，70%基线PD-L1≥1%。12例5年生存患者（75%）获得了nivolumab治疗的RECIST1.1评估的部分缓解，另外各有2例（各12%）的最佳缓解分别为SD和PD。9例5年生存患者（56%）完成了最多给药至96周的nivolumab治疗；4例（25%）由于不良事件停药，3例（19%）由于疾病进展停药。截至2016年11月锁数据库时，12例5年生存患者（75%）没有接受任何后续治疗，且在最近一次随访时也没有观察到疾病进展。

结论，Nivolumab治疗给部分经治晚期NSCLC带来了长期OS和持续的缓解。长期生存的患者有着多样的基线和治疗中特征。

Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer

Published at jco.org on March 29, 2018.

开放标签、单臂、在东亚人群验证克唑替尼治疗ROS-1阳性晚期NSCLC的疗效和安全性的2期研究。目前样本量最大的ROS-1阳性晚期NSCLC队列。

患者基线接受过<=3线的全身性治疗。患者接受克唑替尼250mg BID直至疾病进展、不可耐受毒性或同意撤出试验。

127例纳入疗效和安全性分析，数据截至时，49.6%仍然在接受治疗。独立评审的ORR为71.7%，17例CR，74例PR。ORR在不同治疗线别相似，缓解是可持续的（中位缓解持续时间，19.7月）。独立评审的中位PFS，15.9月。无克唑替尼相关的新安全信号报告。

结论，本研究展示了克唑替尼治疗东亚ROS-1阳性晚期NSCLC的具有临床意义的获益和持续的缓解。克唑替尼整体耐受性好，安全谱与之前报道一致。

Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries

Lancet Glob Health 2018; 6: e555–67

中国癌症登记中心研究，对2003-2015中国癌症患者的生存统计。

数据来自中国17个癌症登记点，信息提交截至2016年7月31日，生命统计的随访数据在2015年12月31日前获得。研究者使用了匿名、个体化的癌症登记记录，研究对象0–99岁，在2003到2013间诊断为原发、侵袭性癌症。纳入分析的对象需要具备患者的人口特征、诊断日期、解剖部位、形态学、行为编码、生命状态、最后1次联系日期等信息。研究者统计了2003到2015年间，总体肿瘤患者和26个不同癌症类型，根据性别、年龄、地理分布的5年相对生存，并设置了日历时间段2003–05，2006–08，2009–11和2012–15进行分层生存估计。

结果，有678 842条记录，患者在2003到2013年间被诊断为侵袭性癌症。其中， 659 732（97.2%）符合纳入最终分析的要求。从2003–05到2012–15，年龄标化的5年相对生存：在总体癌症患者得到显著改善，包括男性和女性，从30.9%（95% CI 30.6–31.2）提高到40.5%（40.3–40.7）；在大多数癌症类型也得到显著改善，包括子宫癌、甲状腺癌、宫颈癌、骨癌，每日历时间段的提高依次为5.5%、5.4%、4.5%和3.2%。2012–15，年龄标化的5年生存，总体癌症患者，城市高于农村46.7% vs 33.6%，除外食管癌或宫颈癌；但生存的改善，农村高于城市。相对生存随年龄增加而下降。生存增加的趋势与国家在研究期间的医疗支出上涨相一致。

结论：根据中国癌症登记研究的结果，2003-2015年间癌症生存显著改善，很大程度上反映了这些调查地区的癌症治疗质量的进步。尽管地理差异仍然存在，城市与农村间的生存差异随时间有所缩小。对这些趋势的分析将有助于确定需要优先改善癌症治疗的区域。

ALT-803, an IL-15 superagonist, in combination with nivolumab in patients with metastatic non-small cell lung cancer: a non-randomised, open-label, phase 1b trial

Lancet Oncol 2018；Published Online April 5, 2018

NCT02523469，非随机、开放标签、1b/2期研究，旨在探索ALT-803（IL-15的超激动剂）联合nivolumab应用经治晚期或转移性NSCLC的安全性、耐受性和抗瘤活性。本篇为1b期研究阶段的结果报道。

1b期研究的患者来自美国的3家医学中心的经治IIIB期或IV期NSCLC，nivolumab 3mg/kg（后来根据FDA批准剂量改变采用240mg），每14天1次；ALT-803皮下，第1-5周每周1次，6周为1个周期，在6月的时间内4个周期。ALT-803采取4个递增剂量：6，10，15或20μg/kg。首要终点：确定安全性和耐受性，获得ALT-803联合nivolumab的2期研究的推荐剂量。2期研究入组已在进行。

2016年1月到2017年6月，入组了23例患者, 有21例接受了4个不同剂量下与nivolumab的联合治疗。2例因为入组期间的并发症，导致1例白细胞减少，1例肺功能障碍，因而没有接受研究治疗。没有记录到剂量限制毒性，最大耐受剂量没有达到。最常见的不良事件为：注射部位反应（19/21，90%），流感样症状（15/21，71%）。最常见的3级不良事件，淋巴细胞减少和疲劳各2例。1例发生了3级心肌梗塞。没有记录到4或5级不良事件。2期推荐剂量为ALT-803 20μg/kg，每周1次皮下，联合nivolumab 240mg，每2周1次静脉。事后疗效分析：ORR，29%（6/21），全部为PR。43%（9/21）发生了靶病灶的缩小。76% （16/21）SD。中位PFS 9.4月（95% CI 3.0–未达到）。中位OS 17.4 月（95% CI 9.0–未达到）。6例仍在接受治疗。

结论：ALT-803联合nivolumab能够在门诊安全使用。已观察到在PD-1单克隆抗体的基础上联合ALT-803对复发和难治NSCLC的富有前景的临床活性，这意味着给NSCLC治疗带来了一类新的抗瘤方案：细胞因子联合治疗。

Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study

Lancet Oncol 2018；Published Online March 29, 2018

NCT02637687，美国，多中心、开放标签，1/2期研究，旨在探索larotrectinib治疗小儿患者的安全性。

本篇为研究1期阶段的报道。患者包括婴儿、儿童、青少年，年龄1月到21岁，局晚期或转移性实体瘤或中枢神经系统肿瘤，复发、进展或对既有治疗不起反应，不论TRK融合状态。根据2016年9月的方案修改，局晚期婴儿纤维肉瘤、可能需要毁容性手术来获得完全切除的患者也可以入组。患者按滚动6设计，入组到3个剂量队列。Larotrectinib（胶囊或液体）口服，1天两次，28天为1个周期，并根据年龄和体重调整增加剂量。1期剂量递增研究阶段的首要终点：larotrectinib的安全性，包括剂量限制毒性。至少接受过1次larotrectinib给药的患者被纳入安全分析。1期随访和2期阶段正在进行。

结果，2015年12月到2017年4月，有24例入组到3个剂量队列。17例肿瘤有TRK融合，7例无TRK融合证据。中位年龄 4.5岁。队列1和2，使用SimCyp模型法预测基于年龄和体重的给药剂量，来分别达到曲线下面积与成人剂量100mg 每天2次（队列1）、150mg每天2次（队列2）相当。队列3接受100mg/m²，每天2次（每次最大给药100mg） 的剂量，不论年龄，与成人2期推荐剂量的173%相当。入组的TRK融合的癌症患者中，8例（47%）为婴儿纤维肉瘤，7例（41%）有其他软组织肉瘤，2例（12%）有乳突狀甲狀腺癌。不良事件主要为1或2级，88%（21/24）。最常见的larotrectinib相关不良事件，所有级别的为：谷丙、谷草转氨酶的升高（均为42%，10/24），白细胞减少（21%，5/24），中性粒计数减少（21%，5/24），呕吐（21%，5/24）。3级丙氨酸转氨酶升高是唯一的剂量限制毒性，发生于1例无TRK融合且有进展性疾病的患者。没有观察到4/5级治疗相关不良事件。观察到2起larotrectinib相关的严重不良事件：3级恶心，3级射血分数降低，在停用larotrectinib的28天随访期内观察到，这时候已经在使用蒽环类药物。最大耐受剂量未达到，100mg/m²（最大单次100mg）作为2期推荐剂量。93%（14/15）的TRK融合阳性肿瘤患者获得了RECIST1.1评估的客观缓解，其余为进展。7例TRK融合阴性患者，无1例发生客观缓解。

结论，TRK抑制剂larotrectinib对小儿患者耐受性好，对所有TRK融合阳性的肿瘤的抗瘤活性令人鼓舞。已确定100mg/m²（最大每次100mg）作为2期研究推荐剂量，适用婴儿、儿童、青少年，不论年龄。

Alectinib versus chemotherapy in crizotinib-pretreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer: results from the phase III ALUR study

Annals of Oncology; Published: 14 April 2018

ALUR （MO29750；NCT02604342），随机、欧洲/东亚的多中心、开放标签3期研究，也是首个比较Alectinib与标准化疗应用ALK阳性NSCLC，克唑替尼治疗进展或不可耐受患者的疗效和安全性的试验。

107例含铂双药化疗和克唑替尼经治的患者，2：1随机接受Alectinib（600mg BID，n=72）或标准化疗（培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2，Q3W，n=35）。Alectinib vs化疗：中位研究者评估的PFS，9.6月vs 1.4月，HR 0.15，P<0.001；独立评审的PFS，7.1 月vs 1.6月，HR 0.32[95% CI: 0.17–0.59]；基线可测量中枢神经系统疾病的患者中（alectinib, n=24；化疗, n=16），CNS ORR 54.2% vs 0%，P<0.001；≥3级不良事件，27.1% vs 41.2%。导致研究药物停止的不良事件发生率，5.7% vs 8.8%，尽管alectinib治疗持续时间更长（20.1 vs 6.0周）。

结论，对比化疗，Alectinib显著改善了克唑替尼经治ALK阳性NSCLC患者的全身和CNS疗效，安全谱可。

Progress in the management of Early Stage Non-Small Cell Lung Cancer in 2017

Journal of Thoracic Oncology (2018), doi: 10.1016/j.jtho.2018.04.002.

美、韩、比利时的专家联合撰写，综述2017早期非小细胞肺癌进展。

以下为要点节选。

吸烟与亚洲肺癌：东亚女性的吸烟率很低，但发病率仍然在增加。已确定亚洲不吸烟女性的肺癌易感基因位点，与欧洲裔吸烟者的不同，这提示不同的祖先起源组之间的肺癌的遗传易感性和病因可能不同，且更重要的是受到吸烟状态的影响。未来需要加强对非吸烟女性致癌过程的研究。

肺癌筛查：与美国国立肺癌筛查研究（NLST）的结果不同，意大利ITALUNG研究中低剂量CT（LDCT）筛查对肺癌特异性或整体死亡率的降低缺乏显著性。泛加拿大（Pan-Canadian）早期肺癌检测试验使用PanCan风险模型，而不是通用标准定义筛选对象，提高了肺癌检出率和早期肺癌的比例。NLST的进一步分析提示持续监测和随访的重要性，且需要研究设立理想的筛查间隔和对人群作风险分层。英国肺癌筛查试验表明筛查患者的戒烟比例更高。意大利COSMOS研究在5203例患者中证实10年期的放射暴露可接受。台湾和加拿大的成本效益分析支持LDCT的使用。

病理与诊断：2015WHO肺腺癌分类推荐采用综合组织学评估（CHA）估计每种亚型的比例并根据主导亚型进行分类。基于预后分为：低级，附壁样；中级，腺泡和乳头状；高级，实性和微乳头状。提议纳入更多的组织病理学特征做进一步的复发风险分层，如有丝分裂计数、核分级、经气道传播（STAS）。鉴别同时/异时多原发肺癌与肺内转移时，可能有必要考虑分子特征。CAP/IASLC/AMP更新了分子检测指南，新推荐包括：所有腺癌作ROS1检测，开展NGS多基因分析时也纳入ERBB2/MET/BRAF/KRAS/RET；IHC可替代FISH检测ALK和ROS1；EGFR抑制剂耐药检测T790M使用5%灵敏度的方法；当组织有限或不可获取时，使用细胞游离DNA检测可靶向突变。

总结的内容还包括：诊断与分期、新的肺切除技术、微创肺癌切除、亚叶切除、术中淋巴结评估、新辅助和辅助治疗、SBRT进展、治疗可及性、监测与生活质量。

未来方向：生物标志物的精准指导；创伤更低、耐受性更好的治疗。

Dr Elaine Lai-Han Leung et al reported that sinomenine suppresses inflammatory by inhibiting mPGES-1 expression.

Microsomal prostaglandin E synthase 1 (mPGES-1) has attracted much attention from pharmacologists as a promising strategy and an attractive target for treating various types of diseases including rheumatoid arthritis (RA), which could preserve the anti-inflammatory effect while reducing the adverse effects often occur during administration of Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).

Recently, Chair Prof. Liu Liang, Prof. Hua Zhou Prof. Yao Xiao-Jun, Dr. Leung Lai Han and their colleagues from the State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine (Macau University of Science and Technology, MUST), demonstrated that

Sinomenine (SIN) decreased prostaglandin (PG)E2 levels without affecting prostacyclin (PG)I2 and thromboxane (TX)A2 synthesis via selective inhibiting mPGES-1 expression

In addition, they demonstrated that mPGES-1 protein expression was down-regulated by SIN treatment in the inflamed paw tissues both in carrageenan₂ induced edema model in rats and the collagen-II induced arthritis (CIA) model in DBA mice. More interestingly, SIN suppressed the last step of mPGES-1 gene expression by decreasing the DNA binding ability of NF-κB, paving a new way for drug discovery.

Taken together, SIN is for the first time reported to be a selective inhibitor of mPGES-1 through which significant suppression on the experimental inflammation and arthritis, as well as treatment on human RA, could be achieved. And, mPGES-1 is a promising target for drug discovery in anti-inflammation and anti-arthritis.

This paper was publicated by the journal “ Biochemical Pharmacology ” on October 12, 2017. The newly released Impact Factor for Biochemical Pharmacology is 4.58 (Thomson Reuters, 2017).

This article summaries recent progresses published in high impact journals on lung cancer research and treatment. Kindly provided by Ms. Dandan Hu (胡丹丹), a MSI from Roche China, will continually update for every month. Article in Chinese.

THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children

N Engl J Med 2018;378:731-9.

美国，Larotrectinib泛肿瘤治疗TRK（原肌球蛋白受体激酶）融合阳性成人和儿童的三个连续、前瞻性研究（Ⅰ期成人研究NCT02122913；Ⅰ/Ⅱ期儿童研究NCT02637687和 Ⅱ期青少年和成人研究NCT02576431）的联合分析。联合分析的首要终点：独立评审的缓解率。

结果：55例入组并接受了治疗，年龄4个月到76岁。17种不同的TRK融合阳性 。独立评审的总体缓解率75%（95% CI 61-85） ，研究者评估的总体缓解率80%（95% CI，67-90）。1年时，缓解患者中的71%仍在持续缓解，总体人群的55%没有疾病进展。缓解的中位持续时间和无进展生存期均没有达到。中位随访9.4月，有缓解的患者86%（38/44 ）仍在接受治疗或接受了以根治为目的的手术。不良事件主要是1度，没有研究判定的与larotrectinib治疗相关的发生率超过5%的 3/4级不良事件。没有患者因为药物相关不良事件停止larotrectinib治疗。

结论：Larotrectinib对TRK融合阳性肿瘤具有显著的和持续的抗肿瘤活性，无论患者年龄或肿瘤类型。

JOURNAL OF CLINICAL ONCOOGY

Circulating Tumor DNA Analysis in Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists Joint Review

Published at jco.org on March 5, 2018.

美国临床肿瘤学会和美国病理学家协会的联合分析，概括了ct-DNA检测技术的临床使用现况，并对其未来的研究框架进行了展望。

Ct-DNA检测应用实体瘤的文献得到系统回顾，涵盖分析前的影响因素、分析的有效性、解读和报告、临床有效性和实用性。截至2017年3月20日的文献检索识别了1,338篇参考文献，其中的390篇加上专家组提供的31篇被选中进行全文审查。最后纳入77篇。

结论，证据表明，ctDNA的检测最好以细胞稳定管或EDTA管收集血浆，在EDTA管采集后的6小时内处理。一些ctDNA检测技术已被证实对某些类型晚期癌症的临床有效性和实用性；然而，大多数的ctDNA分析方法没有足够的证据表明其应用晚期癌症的临床有效性和实用性。有证据表明ctDNA检测结果与肿瘤标本的基因分析结果不一致，支持肿瘤组织基因分型来确认ctDNA未检测到的结果。在早期癌症，治疗监测或残留疾病的检测方面，没有ctDNA检测的临床实用性证据，有效性证据罕见。没有临床有效性和临床实用性的证据支持ctDNA测定可用于临床试验之外的癌症筛查。鉴于研究的快速进展，有必要在短期内对文献进行重新评估，同时为临床实践制作工具和撰写指南。

Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled,Multicenter Phase II Study of Fruquintinib After Two Prior Chemotherapy Regimens in Chinese Patients With Advanced Nonsquamous Non‒Small-Cell Lung Cancer

Published at jco.org on March 12, 2018.

中国，随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期研究，比较呋喹替尼对比安慰剂治疗二线化疗进展后晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效和安全性。

呋喹替尼是高选择性的VEGFR-1, -2 和-3激酶抑制剂。使用方法：4周为一个周期，前三周按5mg/天口服 。在本研究中，呋喹替尼或安慰剂组均联合了最佳支持治疗。研究首要终点：盲化影像中央评估（BICR）委员会评估的PFS。

共入组91例患者，按2：1随机，呋喹替尼组61例，安慰剂组30例。呋喹替尼对比安慰剂：BICR评估的中位PFS，3.8 月 vs 1.1月（HR 0.34; 95% CI, 0.20-0.57; P<0.001）；OS 7.7 vs 9.7月（HR 0.70; 95%CI, 0.43-1.15; P=0.152）， 3月生存率90.2% vs 73.3%，6月生存率67.2% vs 58.8%；ORR 13.1% vs 0%（P =0.041），DCR 60.7% vs 13.3%（p<0.001）。呋喹替尼最常见的治疗中不良事件（≥3级）为高血压（8.2%）、手足综合征（4.9%）和蛋白尿（4.9%）。

结论：对比安慰剂，呋喹替尼应用晚期非小细胞肺癌的三/四线治疗疗效更佳，安全谱可接受。期待III期验证试验FALUCA（NCT02691299）的结果。

LANCET SERIES

Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study

Lancet Oncol 2018 Published Online March 12, 2018

亚洲、欧洲、北美的Ⅱ期、开放标签、单臂研究ATLANTIC，Durvalumab ≥3线治疗（包括含铂化疗，排除PD-1 或PD-L1抑制剂治疗史），EGFR/ALK突变状态和肿瘤细胞PD-L1表达已知的晚期NSCLC。

队列1 EGFR+/ALK+NSCLC，PD-L1≥25%或<25%。队列2 EGFR−/ALK− NSCLC，PD-L1≥25%或<25%。队列3 EGFR−/ALK−NSCLC， PD-L1≥90%。患者接受durvalumab（10 mg/kg，Q2W）12个月的治疗。对于完成12月durvalumab治疗后进展的患者，可以再启durvalumab治疗。首要终点：独立评审可评估的、肿瘤PD-L1表达增加患者（队列1，2 PD-L1≥25%，队列3 PD-L1≥90%的患者）的缓解率。

结果，2014年2月到2015年12月，444例患者入组并接受了durvalumab治疗：队列1 ，111例；队列2，265例；队列3，68例。对于PD-L1≥25%的患者，独立中央评审可评估缓解患者的ORR为：队列1，12.2%（9/74）；队列2，16.4%（24/146）；队列3， 30.9%（21/ 68） 。3/4级治疗相关不良事件发生率：整体为9%（40/444）；队列1，5%（6/111）；队列2，8%（22/265）；队列3，18%（12/68）。最常见的治疗相关3/4级不良事件为：肺炎（4例，[1%]）、γ-谷氨酞转移酶 （4例，[1%]）、腹泻（3例，[1%]）、输液相关反应（3例，[1%]）、天冬氨酸转氨酶升高（2例，[<1%]）、转氨酶升高（2例，[<1%]）、呕吐（2例，[<1%]）、疲乏（2例，[1%]）。治疗相关的严重不良事件：整体人群6%（27/444）；队列1，5%（5/111）；队列2，5%（14/ 265）；队列3，12%（8/68）。整体最常见的严重不良事件：肺炎（5例，[1%]），疲乏（3例，[1%]），输液相关反应（3例，[1%]）。免疫介导的不良事件按标准处理指南可管理。

研究者解读：对于晚期多线治疗的非小细胞肺癌，durvalumab的临床疗效和安全性与其他PD-1和PD-L1抑制剂一致。所有队列均记录到了缓解；EGFR–/ALK– NSCLC（队列2和3）相对EGFR+/ALK+ NSCLC（队列1）的缓解比例更高。Durvalumab治疗EGFR+且肿瘤PD-L1≥25%的临床活性令人鼓舞，值得开展进一步的durvalumab应用 EGFR+/ALK+ NSCLC的研究。

ANNALS OF ONCOLOGY

Letter to the Editor

Effect of pembrolizumab on patients harboring uncommon epidermal growth factor receptor mutations

Annals of Oncology, mdy087, https://doi.org/10.1093/annonc/mdy087

Published: 07 March 2018

日本，病例报道。研究者报道了4例晚期NSCLC，非常见EGFR突变且肿瘤细胞PD-L1≥50%患者使用 pembrolizumab治疗的数据。结果3例G719X突变、男性、之前/现在吸烟患者（肿瘤细胞PD-L1表达水平分别为80%、65%和75%），pembrolizumab治疗有效。1例合并常见突变和原发T790M突变的患者（肿瘤细胞PD-L1表达水平为60%），pembrolizumab治疗无效。研究者认为：对于EGFR非常见突变的患者，免疫检查点抑制剂为基础的治疗优化化疗。需要进一步的研究优化非常见EGFR突变的免疫检查点抑制剂治疗。

JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY

Phase 1/2 Study of the Safety and Tolerability of Nivolumab Plus Crizotinib for the First-line Treatment of ALK Translocation–Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (CheckMate 370)

Journal of Thoracic Oncology (2018), doi:10.1016/j.jtho.2018.02.022.

美国，Ⅰ/Ⅱ期研究CheckMate 370的E组数据报道，评估了nivolumab（240 mg Q2W）+克唑替尼（250mg BID）一线治疗ALK重排阳性晚期非小细胞肺癌的安全性。首要终点设定为：17周内≤20%的患者因治疗相关的不良事件终止治疗。

结果：在首先入组的13例接受nivolumab+克唑替尼治疗的患者中，5例（38%）发生了严重的肝毒性并导致了联合治疗的终止。2例死亡，被认为可能与严重肝毒性相关。基于观察到的≥3级肝毒性，入组关闭，联合治疗终止。5例（38%）部分缓解。

结论：结果不支持nivolumab 240mg Q2W+克唑替尼250mg BID的进一步研究。

The Role of Prophylactic Cranial Irradiation in Patients with Extensive Stage Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis

Journal of Thoracic Oncology (2018), doi: 10.1016/j.jtho.2018.02.024.

韩国，预防性脑照射应用广泛期小细胞肺癌的系统综述和荟萃分析。

研究遵照PRISMA指南开展，系统的文献检索通过MEDLINE/EMBASE/Cochrane Central Register数据库进行。首要终点为OS。

结果，研究者识别了5个研究，涵盖984例患者，其中的448例接受了PCI 治疗，536例没有接受PCI治疗。汇总估计提示PCI较对照组没有显著改善OS（HR 0.82; 95% CI 0.60-1.11; I²=77%; p=0.19）。 然而，对比未接受PCI组，PCI组显著改善了一年生存率（37.1% vs. 27.1%; RR 0.87; 95% CI 0.80-0.95; I²=47%; p=0.002)；PCI组有显著的PFS和脑转移风险获益（HR 0.83; 95% CI 0.70-0.98; I²=22%; p=0.03 以及HR 0.34; 95% CI 0.23-0.50; I²=0%; p<0.001）。

结论：研究提示，广泛期SCLC的PCI尽管没有OS显著获益，但有显著的1年OS，PFS和脑转移风险获益。