Monthly updates on NSCLC: Aug 2018
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Tumor Mutation Burden as a Biomarker in Resected Non–Small-Cell Lung Cancer
Published at jco.org on August 14, 2018.
欧美，Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)-Bio-II 研究，是以肺癌前瞻性辅助化疗经典试验（包括IALT、CALGB 9633、JBR.10、ANITA）中的患者的标本为对象，本次在>900例的早期NSCLC患者中，应用靶向二代测序，评估了个体基因突变、DNA修复通路、肿瘤突变负荷（TMB）的预后和预测价值。
总计有908个未经配对、福尔马林固定、石蜡包埋的术后切除肺癌的标本进行了覆盖1,538基因的靶向测序。严格排除与福尔马林固定相关的种系变异和人为之物。在Cox模型中评估了无病生存，总生存和肺癌特异性生存（LCSS，定义为从随机到由于肺癌死亡的时间），分层和调整因素包括试验、治疗、年龄、性别、PS评分、组织学，手术类型和分期。
结果，在908个肿瘤标本，1,515个基因中鉴定出非同义突变。“非同义TMB高（>8突变/Mb）”的患者预后更好（包括：DFS、OS、LCSS）。辅助化疗的LCSS获益在“非同义TMB低（≤4突变/MB）”的患者更为明显。DNA修复通路的突变、肿瘤浸润淋巴细胞，TP53变异亚型和肿瘤内异质性的存在没有预后或者预测价值。由于高度的错误发现率，难以确定个体基因突变是否存在统计学意义的显著效应。
结论，“非同义TMB高”与非小细胞肺癌切除患者的预后较好有关。此外，辅助化疗LCSS的获益在“非同义TMB低”的患者更为明显。有待进一步的研究确认。
CNS Efficacy of Osimertinib in Patients with T790M-Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Data from a Randomized Phase III Trial (AURA3)
Published at jco.org on July 30, 2018.
全球，AURA3研究的更新报道，本次评估奥希替尼对TKI治疗进展、T790M阳性晚期非小细胞肺癌患者的脑转移的疗效。
AURA3研究允许无症状、稳定脑转移患者入组。所有患者按2：1随机接受奥希替尼80mg/天或培美曲塞含铂治疗。预先计划了基线脑扫描发现的可测量和/或不可测量CNS病灶的亚组分析，进行双盲、独立、中央神经影像学评估。可评估CNS缓解的患者群仅包含有至少1个可测量CNS病灶的患者。本次分析的首要终点为CNS ORR。
结果，研究随机了419例，其中116例有可测量和/或不可测量CNS病灶，46例患者有可测量CNS病灶。数据截至2016年4月15日，有1或多个可测量CNS病灶患者的CNS ORR：奥希替尼组为70%（21/30，95% CI 51%-85%），化疗组为31% （5/16，95% CI 11%-59%），OR 5.13，95% CI 1.44-20.64，P=0.015。在可测量和/或不可测量CNS病灶的患者中，ORR分别为40%（30/75，95% CI 29%-52%），17% （7/41，95% CI 7%-32%），OR 3.24，95% CI 1.33-8.81，P=0.014。可测量和/或不可测量CNS病灶的中位CNS缓解持续时间，奥希替尼组8.9月（95% CI 4.3月-不可计算）vs 化疗组5.7月（95% CI 4.4-5.7月）；中位CNS PFS分别为11.7月和5.6月，HR 0.32，95% CI 0.15-0.69，P=0.004。
结论，T790M阳性晚期NSCLC，奥希替尼对脑转移的疗效显著优于培美曲塞含铂。
Cisplatin-Based First-Line Treatment of Elderly Patients with Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Joint Analysis of MILES-3 and MILES-4 Phase III Trials
Published at jco.org on July 20, 2018.
意大利，两个平行3期研究MILES-3和MILES-4的联合分析，评估在化疗单药的基础上联合顺铂一线治疗老年晚期非小细胞肺癌。
晚期NSCLC，70岁以上，PS 0-1分，随机接受吉西他滨/培美曲塞，联合或不联合顺铂。每个研究都要求发生382个事件，HR 0.75，80%的效能，双边a 0.05，然而入组缓慢，研究在成熟前提前关闭，但两个研究的数据的汇总使分析成为可能。
结果，2011年3月到2016年8月，531例（MILES-3 299例，MILES-4 232例）分配至吉西他滨/培美曲塞，不联合顺铂组（n=268）或联合顺铂组（n=263）。中位年龄75岁，79%是男性，70%是非鳞癌。中位随访2年后，记录到384个死亡事件和 448个PFS事件。联合顺铂，未显著延长OS（HR 0.86，95% CI 0.70-1.05，P=0.14），未显著提高生活质量的全球健康状态得分，但显著改善了PFS（HR 0.76，95% CI 0.63-0.92，P=0.005）和ORR（15.5% v 8.5%，P=0.02），也显著增加了严重血液毒性、疲乏和厌食症。
结论，老年晚期NSCLC，在化疗单药的基础上联合顺铂并未改善总生存和生活质量的全球健康状态评分。
LANCET SERIES
A radiomics approach to assess tumour-infiltrating CD8 cells and response to anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy: an imaging biomarker, retrospective multicohort study
Lancet Oncol 2018；Published Online：August 14, 2018
法国，回顾性多队列研究，通过结合对比增强CT影像与评估CD8细胞肿瘤浸润的RNA测序基因组数据，来研发和验证预测免疫疗法反应的影像组学标签。
研究者使用MOSCATO试验的135例作为训练集，通过机器学习建立了预测CD8细胞表达的影像组学标签，主要终点（影像组学标签）的一致性在TGCA（癌症基因组图谱）数据库的119例患者得到了验证。研究者另外运用了两个独立的实体瘤队列来评估该标志物。一个是从Gustave Roussy Cancer Campus数据库中不考虑治疗方案、随机选择患者建立的免疫表型内部队列（n=100），旨在分析免疫表型与标志物的相关性，队列包含了极端的肿瘤免疫表型：免疫炎症型（致密的CD8细胞浸润）或免疫沙漠型（低CD8细胞浸润）。一个是在Gustave Roussy Cancer Campus招募的免疫治疗数据集（n=137），患者在1期试验中接受了抗PD-1和抗PD-L1单药治疗，以评估该生物标志物在临床结局方面的预测价值。
结果，研发了一个涵盖8个变量的CD8细胞影像组学标签，经验证，与TCGA数据集的CD8细胞的基因表达标签一致性较好（曲线下面积[AUC]=0.67; 95％CI 0.57-0.77; P=0.0019）。在预设了免疫表型的队列中，该标签能够区分炎症型肿瘤与免疫沙漠型肿瘤（0.76; 0.66-0.86; p<0.0001）。在接受抗PD-1和PD-L1治疗的患者中，基线影像组学得分高（相对于中位数）与更好的治疗结局显著相关，包括更高比例的3个月时的客观缓解（对比PD或SD，p= 0.049）、更高比例的6个月时的客观缓解（对比PD或SD，p=0.025）或更高比例的6个月时的SD（对比PD，p= 0.013）。单因素分析提示基线影像组学得分高与生存相关，对比基线影像组学得分低的患者，OS 24.3月 vs 11.5月，HR 0.58，95％CI 0.39-0.87，p=0.0081；多因素分析趋势一致，HR 0.52，0.35-0.79，p=0.0022。
结论，CD8细胞的影像组学标签在3个独立队列中均得到了验证。该影像预测因子提供了一个有前景的方法来评估肿瘤的免疫表型和推断抗PD-1和PD-L1治疗的临床结局。待进一步在前瞻型随机研究中验证之后，研究者的影像组学生物标志物可以用于估计CD8细胞计数和预测免疫治疗的结局。
ANNALS OF ONCOLOGY
Immunotherapeutic maintenance treatment with toll-like receptor 9 agonist lefitolimod in patients with extensive-stage small-cell lung cancer: Results from the exploratory, controlled, randomized, international phase 2 IMPULSE study
Annals of Oncology；Published: 20 August 2018
欧洲2期研究，旨在评估lefitolimod（免疫监视再激活剂，一种基于DNA的TLR9激动剂）作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线化疗后缓解患者的维持治疗的疗效和安全性。
4周期含铂化疗一线诱导后客观缓解的ES-SCLC患者，按3：2随机接受lefitolimod 维持治疗或当地的标准治疗，直至疾病进展或不可接受毒性。
入组了103例患者，62例随机至lefitolimod组，41例随机至对照组。两组患者人口统计学特征和一线治疗的缓解类型平衡。Lefitolimod安全谱可，药效学评估确认了作用模式，提示了明显的单核细胞的活化和γ干扰素诱导的蛋白10（IP-10）的合成。ITT人群没有观察到lefitolimod组有PFS和OS获益，2个预先定义的患者亚组提示有潜在获益，lefitolimod组的OS更好：低频活化的CD86+B细胞的患者（HR 0.53，95%CI 0.26-1.08，n=38/88）、报告了慢性阻塞性肺病（COPD）的患者（HR 0.48，95%CI 0.20-1.17，n=25/103）。
结论，IMPULSE研究表明lefitolimod对主要疗效终点（ITT人群的OS）没有获益效应，但有预期的药效学反应，在两个预先定义亚组的OS获益信号，安全谱可。这些数据支持在SCLC中进一步探索lefitolimod。
Letter to the Editor，Heterogeneity of EGFR-mutant clones and PD-L1 highly-expressing clones affects treatment efficacy of EGFR-TKI and PD-1 inhibitor
Annals of Oncology；Published: 07 August 2018
日本病例报道，1例PD-L1高表达、EGFR突变的NSCLC患者使用PD-1阻断治疗反应明显，但由于肿瘤异质性对EGFR-TKI 治疗不起反应。
患者，62岁，女性，干咳，右髋疼痛引起步态紊乱。她目前是吸烟者，吸烟史62包年，并有高血压和右髋骨关节炎的病史。CT扫描显示右髂骨中有65mm肿块，肺中有16mm结节。 CT引导下的活检显示右髂骨的肿块是肺腺癌转移，EGFR外显子19缺失突变。PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为90％。使用厄洛替尼+右侧髂骨的放射治疗。但是，2个月后CT扫描发现了多个新转移。 CT引导右胸壁转移活检，未检测到EGFR突变，PD-L1 TPS为95％。 Pembrolizumab作为二线治疗给药。在第一个疗程中，她的右髋疼痛显著改善，3个周期后CT提示原发病灶和多个转移病灶的完全消失。用外显子19缺失特异性的抗EGFR抗体和抗PD-L1抗体对右髂骨和胸壁病变进行免疫荧光分析，揭示存在明显的异质性，EGFR突变克隆和PD-L1高表达克隆共存。研究者应用QIAseq分析了髂骨（EGFR-TKI治疗前）和胸壁（EGFR-TKI治疗后）的病变，超过90％的突变（包括KRAS和TP53）为两个标本共有。通过ddPCR评估了 EGFR 外显子19 缺失等位基因/野生型等位基因的比例，显示EGFR 外显子19缺失突变指数从0.18％下降到0.06％。
研究者解读：EGFR突变NSCLC可能存在克隆异质性，该例患者的PD-L1高表达克隆为主导克隆，与临床过程相关；免疫荧光分析可以成功鉴别EGFR突变与PD-L1高表达克隆。EGFR突变NSCLC，一线应该使用EGFR-TKI治疗。EGFR突变NSCLC如果TKI疗效不佳、又无获得性T790M改变，PD-L1高表达，值得二线尝试PD-1阻断治疗。突变患者是否使用PD-1阻断剂，需要综合考虑TKI治疗的PFS、可进一步靶向治疗的耐药突变、肿瘤突变负荷以及PD-L1表达。
JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY
Strong PD-L1 expression predicts poor response and de novo resistance to EGFR TKIs among non-small cell lung cancer patients with EGFR mutation
JTO；Published online: July 26, 2018
中国，基于真实世界病例的回顾性分析，旨在评估肿瘤的PD-L1表达是否可以预测EGFR突变NSCLC对EGFR-TKI治疗的反应。
广东省肺癌研究所，2016年4月-2017年9月接受了EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者，研究者同时评估了患者的 EGFR和PD-L1状态。
研究者分析了101例患者，结果发现强PD-L1表达与ORR的下降显著相关，对比弱或不表达PD-L1（35.7% vs 63.2% vs 67.3%, P=0.002）, PFS显著缩短（3.8 vs 6.0 vs 9.5 月，P<0.001），不论EGFR突变类型（19缺失或L858R点突变）。另外，PD-L1阳性是主要在TKI原发性耐药，而不是主要在获得性耐药的患者中观察到（66.7% vs 30.2%, P=0.009）。特别是，研究者发现了在原发性耐药患者中，PD-L1 与CD8双阳性的比例高（46.7%, 7/15）。最后，1例对EGFR-TKI原发性耐药（吉非替尼，PFS=2.5月）的患者且PD-L1/CD8双阳性，T790M/c-MET/KRAS/BIM检测皆阴性，完成了6个周期的pembrolizumab治疗，获得PR，肺原发灶控制>5月。
结论，研究提示PD-L1表达对EGFR-TKI疗效的不良效应，尤其是对原发性耐药。研究结果提示PD-L1和CD8双阳性重塑了一种炎症免疫表型，对PD-1抑制剂有潜在治疗敏感性。
An integrative analysis of transcriptome and epigenome features of ASCL1-positive lung adenocarcinomas
JTO；Published online: August 16, 2018
全球，利用多患者队列的转录组分析和全基因组表观遗传学分析（包括来自TCGA，癌症基因组图谱在内的数据）描绘ASCL1（achaete-scute complex homolog 1）阳性肺腺癌的临床和分子特征。
结果，肺腺癌，ASCL-1阳性的亚型更常见于现在或以前的吸烟者，并且通常没有EGFR突变。在转录组分析中，该亚型与新近提出的近端增殖分子亚型重叠。ASCL1阳性病例的基因表达谱提示免疫细胞浸润普遍较差，且没有肿瘤是PD-L1表达阳性。全基因组甲基化分析证明全球ASCL1阳性病例的DNA低甲基化。 ASCL1与ASCL1阳性肺腺癌细胞的超级增强子相关，且ASCL1的沉默抑制了其他超级增强子的相关基因，提示ASCL1扮演着一种主转录调节因子的角色。
本次分析进一步强化了ASCL1在细胞增殖，存活和细胞周期调控中的作用。这些结果表明ASCL1定义了一个具有不同分子特征的肺腺癌亚型：驱动超级增强子介导的转录。
Activity of Afatinib in Heavily Pretreated Patients with HER2 Mutation-Positive Advanced NSCLC: Findings from a Global Named Patient Use Program
JTO；Published online: August 7, 2018
全球，一个命名的患者使用（NPU）项目，在常规临床实践中，基于同情心，对IV期NSCLC，厄洛替尼/吉非替尼治疗有临床获益后进展，和/或具有活化EGFR或HER2突变，已经用尽其他治疗方法，并且没有资格参加阿法替尼试验的患者，给予阿法替尼30-50毫克/天治疗。本篇回顾性评估了阿法替尼治疗HER2突变阳性NSCLC的疗效和安全性。
结果，NPU项目中28名重度治疗的患者有本地检测出的HER2记录。中位至治疗失败时间（TTF：治疗开始的时间-因任何原因中止）为2.9个月；8例（29％）的TTF> 1年。客观缓解率（ORR）为19％（3/16）。疾病控制率（DCR）为69％（11/16）。其中12例特定的HER2突变，10例在外显子20中插入p.A775_G776insYVMA，其中4例（40％）阿法替尼的治疗时间>1年。该亚组的中位数TTF为9.6个月，ORR 33％（2/6），DCR 100％（6/6）。
结论，对该临床实践中治疗患者的分析提供了又一个阿法替尼治疗HER2突变阳性NSCLC活性的证据，且鉴定有特定突变的亚组，如外显子20中插入p.A775_G776ins / YVMA，可以帮助优化HER2靶向治疗的结局。
Stereotactic body radiation therapy (SBRT) for central early stage non-small cell lung cancer: results of a prospective phase I/II trial
JTO；Published online: July 26, 2018
美国I/II期研究， SBRT治疗中央型早期NSCLC。
患者入组标准：医学上无法手术、活检证实的NSCLC，近端支气管隆突的2厘米内，或纵隔胸膜/心包壁层的5毫米内。I期使用4种剂量水平，5次分割，分割剂量分别为9、10、11、12Gy。2期的首要终点为确定是否1期最大耐受性剂量下2年局部控制>80％。
结果，入组了74例，23例至I期，51例至II期。1期中有2例接受10Gy x5治疗的患者发生了急性3级肺毒性，经治疗恢复。II期的剂量水平选定为11Gy x5。存活II期患者的中位随访期为27月（范围：9-58）。11Gy x5下的2年局部控制率为85%（95% CI：62-95%），2年生存率为43%（95% CI：28-57%）。3例患者（6%，95% CI：1-17%）经历了急性3和4级心脏或肺毒性。可评估迟发心脏和肺毒性的41例患者，11例（27%，95% CI：14-43%）发生了3级，5例 （12%，95% CI: 4-26%）发生了4级，1例（4%, 95% CI: 0-13%）死于5级毒性。
结论，对于中央型NSCLC，使用SBRT 11 Gy x5耐受性可，局部控制率绝佳，但与一些患者的严重迟发毒性相关。