Gang Chen, Alexander C. Huang, et al. Published at Nature on 08 August 2018

Tumor cells evade immune surveillance by upregulating the surface expression of programmed death-ligand 1 (PD-L1), which interacts with programmed death-1 (PD-1) receptor on T cells to elicit the immune checkpoint response. Anti-PD-1 antibodies have shown remarkable promise in treating tumors, including lung cancer and metastatic melanoma. However, there is a problem that PD-1/PD-L1 blockade is associated with a response rate is low. A better understanding of PD-L1-mediated immune evasion is needed to predict patient response and improve treatment efficacy. 

Extracellular vesicles, such as exosomes and microvesicles, carry more bioactive molecules that influence the extracellular environment and the immune system. Firstly, authors purified exosomes from a panel of human primary and metastatic melanoma cell lines by differential centrifugation, at the same time also verified them by transmission electron microscopy (TEM) and nanoparticle tracking analysis (NTA). Analysis by RPPA and western blot revealed the presence of PD-L1 in exosomes, and its level was significantly higher in exosomes derived from metastatic melanoma cells compared to those from primary melanoma cells. Using immuno-electron microscopy and ELISA, authors found that exosomal PD-L1 has the same membrane topology as cell surface PD-L1, with its extracellular domain exposed on the surface of the exosomes.

In this paper authors report that metastatic melanomas release extracellular vesicles, mostly in the form of exosomes, in which carry PD-L1 on their surface. Stimulation with interferon-γ (IFN-γ) increases the amount of PD-L1 not only on cell surface, but also on these vesicles, which inhibits activation, expansion and effector functions of CD8+ T cells and helps cancer cells evade immune destruction and facilitates tumor growth.

There patients, who carry with metastatic melanoma, the level of circulating exosomal PD-L1 positively correlates with that of IFN-γ, and varies during the course of anti-PD-1 therapy. The magnitudes of the increase in circulating exosomal PD-L1 during early stages of treatment, as an indicator of the adaptive response of the tumor cells to T cell reinvigoration, stratifies clinical responders from non-responders. In this paper author reveals a mechanism by which tumor cells systematically suppress the immune system, and provides a rationale for the application of exosomal PD-L1 as a predictor for anti-PD-1 therapy. Considering the heterogeneity and dynamic changes of PD-L1 expression in tumors, and the invasive nature of tumor biopsy, developing exosomal PD-L1 as a blood-based biomarker could be an attractive option.

Nature 2019 May; 569(7756)

Immunotherapy combined with PD-1 and CTLA-4 is effective for renal melanoma and non-small cell lung cancer.However, thiscomes at the cost of frequent, serious immune-related adverseevents, necessitating a reduction in the recommended dose ofipilimumab that is given to patients. Immune-related adverse events that result from therapy with checkpoint inhibitors are usually satisfactorily treated by discontinuing theuse of the therapeutic agents and beginning a course of steroids. However, after stopping the use of checkpoint inhibitors, the tumor could not be treated.

Colitis is among the most frequent and problematic immunemediated adverse events that are associated with dual checkpointinhibition.In order to minimize the immune events caused by this combination, the researchers used clinically available TNF inhibitors to treat mice with CTLA-4 and PD-1 immunotherapy to improve colitis. Their results demonstrate that prophylactic inhibition of TNF does not affect the anti-tumor activity of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 combinations in mice that have established MC38 or B16-ovalbumin (OVA) derived tumours.In addition, this method also improve anti-tumor efficacy. They found that TNF blockade with anti-TNF or etanercept decreased apoptosis in T cell-receptor (TCR)-transgenic mouse CD8+ OT-I and Pmel-1 cells activated in culture with their respective cognate peptides in the presence of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 monoclonal antibodies.

Next, the investigators analyzed gene expression due to checkpoint-induced colitis or who had been diagnosed with true ulcerative colitis. Notably,TNF is upregulated in the intestine of patients suffering fromcolitis after dual ipilimumab and nivolumab treatment. They also created a model in which Rag2^-/-Il2rg^-/-mice are adoptively transferred to human peripheral blood mononuclear cells, leading to further deterioration of graft-versus-host disease through ipilimumab and nivolumab.HT29 colon cancer cells were also transplanted subcutaneously into their constructed humanized mouse model, and it was observed that tumor progression was controlled to some extent by dual nivolumab and ipilimumab treatment.Moreover, xenograft-versus-host-induced hepatitis and colitis were markedly reduced in etanercept-treated mice.

TNF blockade is not new in the arena of cancer immunotherapy. Their results suggest that anti-TNF drugs may – at least in the gut and liver – improve the safety of combined ipilimumab and nivolumab immunotherapy, as well as equivalent or may improve their efficacy. If this hypothesis is correct, prophylactic TNF blockade may allow the dose of ipilimumab to safely increase the checkpoint blockade protocol in the immune combination, potentially enhancing their anti-tumor effects. 

Lee Schwartzberg,Beata Korytowsky,John R. Penrod,Ying Zhang, T. Kim Le,Cory Batenchuk, Lee Kru

Lung cancer is the first most common malignancy in the wild word, and the leading cause of cancer-related mortality. Approximately 85% of lung cancers are non-small-cell lung cancer (NSCLC). More than half of all lung cancers in the United States are diagnosed at advanced or metastatic stage, which has a 5-year survival of 4.8%. The recommendations for systemic treatment of metastatic NSCLC (stage IV) are guided by patient performance status (PS), tumor histology, and status of tumor biomarkers. Firstline (1L) treatment with platinum-based chemotherapy has long been the standard of care. In the second-line (2L) setting after 1L chemotherapy, the efficacy and safety of antiePD-L1 therapies have been shown in several phase III clinical trials. Nivolumab was granted approval by the US Food and Drug Administration (FDA) for treatment of metastatic squamous NSCLC. In October 2015, a second PD-1 inhibitor, pembrolizumab, was granted accelerated FDA approval for treatment of PD-L1epositive NSCLC after previous platinum-based therapy. In October 2016, the FDA approved the PD-L1 inhibitor atezolizumab for treatment of metastatic NSCLC after progression with previous platinum-based therapy, largely on the basis of improved outcomes in patients who received atezolizumab in the phase III OAK trial compared with those who received docetaxel.

  Based on none have compared the overall survival (OS) before and after the availability of antiePD-L1 therapies for NSCLC in US clinical practice. The author aimed to compare the time periods before and after the FDA approval of PD-L1 inhibitors by assessing real-world treatment patterns and clinical outcomes of US patients with advanced/metastatic NSCLC who received 2L treatment after platinum-based therapy. The author collected the patients with advanced/metastatic NSCLC (stage IIIB/IV), or with early-stage NSCLC and subsequent progression to advanced/metastatic disease, between January 1, 2011 and November 30, 2017.  In total, 6306 patients in the historical cohort and 7438 patients in the current cohort diagnosed with advanced NSCLC who had received 1L platinum-based therapy with at least 6 months of follow-up were identified in the Flatiron Health database. Of these, 2357 patients (37.4%) in the historical cohort received 2L treatment, and 1123 patients (17.8%) received thirdline (3L) treatment (Figure 1). In the current cohort, 4240 patients (57.0%) received 2L treatment, and 1875 patients (25.2%) received 3L treatment.

To our knowledge, this is the first large real-world data analysis of the effect of 2L antiePD-L1 agents on patients with advanced/metastatic NSCLC after receiving platinum doublet in the 1L. The author observed that the median OS increased by 2 months (approximately 20%) since FDA approval of nivolumab, pembrolizumab, and atezolizumab. The patients who received 2L antiePD-L1 therapies were more likely to have a higher ECOG PS, which is associated with poor prognosis. AntiePD-L1 therapies have been shown to have fewer toxicity issues and more durable responses than historically available chemotherapy options. which might improve physician perception of the risk-benefit profile enough to initiate 2L therapy in patients who were previously considered too infirm for 2L chemotherapy. The separation of OS curves and improvement in median OS provides a real-world confirmation of antiePD-L1 benefits reported in clinical trials. Further follow-up of this cohort would indicate whether usage of PD-L1 therapy in 2L/3L leads to an improvement in long-term survival in the real-world setting similar to that seen in clinical trials of patients with advanced/metastatic NSCLC. 

In a word, this research revealed that survival of patients receiving 2L therapy for NSCLC in routine US clinical practice has significantly improved since the introduction of antiePD-L1 therapies. Which suggest that antiePD-L1 therapy has enabled access to treatment for patients who would previously have been considered too infirm to receive 2L therapy.

This article summaries recent progresses published in high impact journals on lung cancer research and treatment. Kindly provided by Ms. Dandan Hu (胡丹丹), a MSI from Roche China, will continually update for every month. Article in Chinese.

LANCET SERIES

Risk of radiation-associated intracranial malignancy after stereotactic radiosurgery: a retrospective, multicentre, cohort study

Lancet Oncol; Published Online November 22, 2018

欧美，回顾性，多中心，队列研究，探索立体定向放射外科治疗后放射相关颅内恶性肿瘤的风险。

研究在五个国际放射外科中心开展，包括捷克Na Homolce医院[n=2655名患者]，西班牙Ruber国际医院[n=1080]，美国匹兹堡大学医学中心[n=1027]、弗吉尼亚大学[n=80] 和NYU Langone卫生系统[n=63]。符合条件的患者为任何年龄，并进行伽玛刀放射外科治疗动静脉畸形，三叉神经痛或良性颅内肿瘤，包括前庭或其他良性神经鞘瘤，WHO 1级脑膜瘤，垂体腺瘤和血管母细胞瘤。排除之前已接受过放疗或未达到5年最低随访时间的患者。研究的主要目的是估计立体定向放射外科相关颅内恶性肿瘤的发生率，包括良性病变的恶性转化或发生辐射相关的继发性颅内肿瘤，限定在2Gy等剂量线之内。基于美国中央脑肿瘤登记处（CBTRUS）和国际癌症研究机构（IARC）的全球癌症统计数据估计原发性中枢神经系统恶性肿瘤的年龄调整发病率。

在1987年8月14日至2011年12月31日期间进行伽玛刀立体定向放射外科治疗的14 168名患者中，有4905名患者符合分析条件（最低随访时间为5年且无先前放射治疗史），诊断包括前庭神经鞘瘤（1011/4905例[20.6％]），脑膜瘤（1490例[30.4％]），动静脉畸形（1089例[22.2％]），三叉神经痛（565 [11.5％] ]），垂体腺瘤（641例[13.1％]），血管母细胞瘤（29例[0.6％]）和其他神经鞘瘤（80例[1.6％]）。中位随访8.1年（IQR 6.0-10.6）后，3251例良性肿瘤患者中有2例（0.0006％）被诊断为疑似恶变，4905名患者中有1例（0.0002％）被认为是放射外科手术相关的颅内恶性肿瘤，结果恶性转化的发病率为6.87/10万患者年（95％CI 1.15-22.71），放射外科治疗相关的颅内恶性肿瘤的发病率为2.26/10万患者年（0.11-11.17）。4905名患者中有2名颅内恶性肿瘤（0.0004％）经判断与放射野无关。放射外科相关恶性肿瘤的总发生率为6.80/10万患者年（95％CI 1.73-18.50），或10年累计发生率为0.00045％（95％CI 0.00- 0.0034），该发生率与CBTRUS和IARC估计的原发性中枢神经系统恶性肿瘤的年龄调整发病率相当。

研究者解读：研究结果显示，在立体定向放射外科治疗的患者中，颅内继发恶性肿瘤或良性肿瘤恶变的估计风险在长期随访中仍然较低，与一般人群发生原发性中枢神经系统肿瘤的风险相似。虽然有必要进行随访更长时间的前瞻性队列研究以支持本研究的结果，但现有证据表明立体定向放射外科的长期安全性，可以支持医生为伽玛刀立体定向放射外科治疗患者提供咨询。

Haematological immune-related adverse events induced by anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy: a descriptive observational study

Lancet Haematol；Published Online December 4, 2018

法国，描述性观察型研究，抗PD-1或PD-L1免疫治疗诱导的血液学免疫相关不良事件。

数据来自三个法国药物警戒数据库（REISAMIC、ImmunoTOX、CeReCAI），本次研究纳入18岁及以上、抗PD-1或PD-L1治疗发生2级或更糟血液学irAEs的患者。设立中央委员会审查，不良事件必须被归类为肯定或可能与抗PD-1或抗PD-L1治疗有关，并且根据CTCAE V4.03评估其严重程度。主要终点：所有数据库中报告的血液学irAEs的临床描述；前瞻性REISAMIC登记中报告的频率。

研究者筛选了2014年6月27日至2018年6月29日在三个数据库中登记的948名患者（来自REISAMIC的745名患者，来自ImmunoTOX的190名患者和来自CeReCAI的13名患者），最终纳入35名发生了与抗PD-1或抗PD-L1相关的血液学irAEs的患者（21名男性和14名女性）。在REISAMIC登记的用抗PD-1或抗PD-L1治疗的745名患者中，4名患者有血液学irAEs，频率为0.5％。35名患者的中位年龄为65岁（IQR 51-75），最常见的肿瘤类型是黑色素瘤（15例[43％]），非小细胞肺癌（12 例[34％]），以及淋巴瘤（4例[11％]）。20例（57％）患者接受了nivolumab，14例（40％）接受了pembrolizumab，一例（3％）接受了atezolizumab治疗 。在35例患者中，中性粒细胞减少症，自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少症是最常见的血液学irAEs（各9例[26％]），其次是全血细胞减少症或再生障碍性贫血（5例[14％]），双相血症（1例患有血小板减少症加贫血症，1例患有中性粒细胞减少症加贫血[6％]）和纯红细胞再生障碍（1例[3％]）。严重程度：2级3例（9％），3级5例（14％），4级25例（71％）; 两例（6％）患者死于抗PD-1相关的发热性中性粒细胞减少症。在35名患者中，21名患者（60％）的血液学irAEs得到恢复。

研究者解读，PD-1或PD-L1抑制剂诱导的血液学irAEs罕见但可能危及生命。最常见的临床表现是中性粒细胞减少症，自身免疫性溶血性贫血，免疫性血小板减少症和再生障碍性贫血。需要开展早期发现和优化管理的探索。

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Randomized Phase II Trial of Cisplatin and Etoposide in Combination with Veliparib or Placebo for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: ECOG-ACRIN 2511 Study

Published at jco.org on December 5, 2018.

ECOG-ACRIN 2511，美国，顺铂和依托泊苷联合Veliparib或安慰剂治疗广泛期小细胞肺癌的随机II期试验。

Veliparib是一种聚（ADP核糖）聚合酶抑制剂。

按性别和血清乳酸脱氢酶水平分层的ES-SCLC患者，随机接受Q3W*4的EC+veliparib或EC+安慰剂治疗（顺铂，第1天静脉注射75 mg/m2；依托泊苷，第1-3天，100mg/m2；veliparib或安慰剂，第1-7天，100mg BID）。主要终点是无进展生存期（PFS）。使用整体单侧0.10级对数秩检验，该研究有88％的效能证明PFS风险降低37.5％。

结果，总共有128名符合条件的患者接受了方案治疗。中位年龄为66岁，52％的患者为男性，PS 0分患者比例29％，PS 1分患者比例为71％为。CE+V组vs CE+P组，中位PFS 6.1 vs 5.5个月（非分层风险比[HR]，0.75 [单侧P=0.06]；分层HR，0.63 [单侧P=0.01]），均支持CE+V；中位OS，10.3 vs 8.9月（分层HR，0.83; 80％CI，0.64-1.07；单侧P=0.17）；ORR，71.9％vs 65.6％（双侧P=0.57）。PFS存在显著的分层-治疗相互作用：乳酸脱氢酶水平高的男性患者获益显著（PFS HR，0.34；80％CI 0.22-0.51），但没有其他分层患者获益的证据（PFS HR，0.81；80％CI，0.60-1.09）。CE+V组的≥3级血液学毒性更常见：CD4淋巴细胞减少（8％vs 0％；P=0.06）和中性粒细胞减少（49％ vs 32％；P=0.08），但治疗周期可比。

结论，本研究达到了预定终点，观察到在一线化疗的基础上联合veliparib对 ES-SCLC患者的疗效。

EGFR-Mutant Adenocarcinomas That Transform to Small-Cell Lung Cancer and Other Neuroendocrine Carcinomas: Clinical Outcomes

Published at jco.org on December 14,2018

北美，回顾性分析EGFR突变肺腺癌转化成小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤的临床结局。

大约3％~10％的EGFR突变非小细胞肺癌会转化为小细胞肺癌。

研究纳入67名患者，38名女性和29名男性；EGFR突变包括外显子19缺失（69％），L858R（25％）和其他（6％）。在最初的肺癌诊断中，58名患者为NSCLC，9名患者初始为SCLC或混合组织学类型。除了这9名患者外，所有患者在SCLC转化前都接受了一种或多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗。至转化的中位时间为17.8个月（95％CI 14.3-26.2个月）。转化后，铂依托泊苷和紫杉醇治疗均产生了高缓解率，但17名接受免疫治疗的患者均未出现缓解。自诊断以来的中位OS为31.5个月（95％CI 24.8-41.3月），自SCLC转化起的中位生存期为10.9个月（95％CI 8.0-13.7月）。59例患者在首次观察到SCLC时进行了组织基因分型。所有患者都保留了原始EGFR突变，在转化时，先前EGFR T790M阳性的19例中有15例是T790野生型。其他复发突变包括TP53，Rb1和PIK3CA。在一些病例中鉴定出NSCLC克隆的重新出现。CNS转移在转化后频繁发生。

结论，对EGFR突变NSCLC发生SCLC转化的理解不断加深。本次研究表明在诊断后的17.8月左右发生，并通常以Rb1，TP53和PIK3CA突变为特征。客观缓解在铂依托泊苷和紫杉醇治疗中很常见，但在检查点抑制剂治疗中未观察到。需要进一步研究该类患者的最佳治疗策略。

ANNALS OF ONCOLOGY

Clinical utility of plasma-based digital next-generation sequencing in patients with advance-stage lung adenocarcinomas with insufficient tumor samples for tissue genotyping

Annals of Oncology；Published: 10 December 2018

西班牙，ct-DNA为基础的二代测序用于晚期肺腺癌肿瘤标本不足患者的基因分型。

晚期肺腺癌患者大约有30％肿瘤因活检组织不足难以成功进行分子亚型分型。

多机构前瞻性队列研究，纳入93例组织不足以进行 EGFR，ALK或ROS1基因分型的晚期肺腺癌患者。ctDNA NGS采用Guardant Health的73基因panel。如果基因改变存在OncoKB精准肿瘤学知识数据库中，则认为该种改变是可处理的，并根据其临床或临床前药物反应证据分为4个级别的可处理性。

结果，93名患者中有83名（89％）能检测出ctDNA。在53例（57％）中检测到潜在可处理的1-4级基因组改变，其中13例（14％）具有1-2A级改变（FDA批准的和肺癌指南定义的标准治疗参考的生物标记物）。ctDNA中每个基因组改变的频率与既往未选择肺腺癌观察到的频率一致。大多数患者（62％），特别是那些具有可处理改变的患者（87％），在ctDNA中拥有多于一种致病改变。获得基因组结果的中位周转时间为13天。基于ctDNA结果，12名患者（13％）接受了基因型匹配的治疗，获得了预期临床获益。对比没有合并改变的患者，合并致病改变的患者OS更短，多变量HR=5.35，p=0.01。

结论，对于组织不足的肺癌患者，基于ctDNA的数字NGS测序可以检测出可处理的基因改变，以及经常伴随存在的、其他潜在临床相关的基因组改变，为及时启动基因型匹配的治疗创造了条件。

Biological background of the genomic variations of cf-DNA in healthy individuals

Annals of Oncology；Published: 23 November 2018

中国，无肿瘤健康人群的细胞游离DNA基因组改变的生物学背景描述。

研究者使用了内源性条形码双链法以超低碱基错误率（2×10 -7）研究了259名无癌个体（中位年龄为47岁）的细胞游离DNA中的体细胞突变，并比较了细胞游离DNA和相应的血细胞DNA之间的变异等位基因频率。

结果，不论是使用508还是559癌症相关基因的panel，60%（155/259）的样本显示至少存在一个非同义突变。对于年龄超过50岁的人，阳性率增加到76％。大多数的细胞游离DNA突变也在配对的血细胞DNA中表现相似的变异等位基因频率。最常见的突变基因是血液系统恶性肿瘤的驱动基因，包括DNMT3A，TET2，AXSL1和JAK2。然而，其他58.4％（192/329）的突变可能是克隆性造血的“乘客突变”，包括NOTCH2，FAT3，EXT2，ERBB4和ARID2的突变，它们是实体瘤的驱动基因。

结论，造血克隆衍生突变，包括“驱动突变”和“乘客突变”，在健康个体和癌症患者的细胞游离DNA中普遍存在，并且可能是液体活检中潜在的假阳性来源。研究结果还表明，使用传统的血细胞DNA下一代测序，不能有效区分低变异等位基因频率（≤0.1％）的克隆性造血突变与肿瘤衍生突变。血细胞DNA测序需要具有超低错误率和高覆盖深度的错误校正模型，这对于当前技术来说是困难且昂贵的。

JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY

Efficacy of Alectinib in Patients with ALK-Positive NSCLC and Symptomatic or Large CNS Metastases

JTO; Available online December 7, 2018

美国，探索阿来替尼对未经治疗、有症状、大CNS转移的疗效。

回顾性研究，患者纳入标准包括：晚期ALK阳性的NSCLC；大CNS转移（定义为≥1cm），或有症状的CNS转移；接受阿来替尼治疗）。审查医疗记录和影像资料以确定治疗结果。RECIST V1.1评估CNS疗效。

结果，19名患者中，15名（79％）在基线时具有可测量的CNS疾病并且可评估反应。这些患者的CNS客观缓解率（CORR）为73.3％（95％CI ，44.9％-92.2％），CNS疾病控制率（CDCR）为100.0％（95％CI，78.2％-100.0％），中位CNS缓解持续时间（CDOR）为19.3月（95％CI，14.3月-无法评估）。在18名可评估，具有可测量和/或不可测量的基线CNS疾病的患者中，CORR为72.2％（95％CI，46.5％-90.3％），CDCR为100.0％（95％CI，81.5％-100.0％），中位CDOR为17.1月（95％CI，14.3-不可评估）。所有8名有症状且可归因于CNS转移的患者，在一开始使用阿来替尼后就获得临床改善。6名患者（32％）最终需要挽救性脑部放疗。

结论，对于ALK阳性NSCLC伴未治、有症状或大脑转移的患者，阿来替尼显示出强大的CNS疗效，缓解迅速且持久。

Brief Report: Pembrolizumab in Combination with Erlotinib or Gefitinib as First-Line Therapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer with Sensitizing EGFR Mutation

JTO; Available online 4 December 2018

台湾/美国，1/2 期研究KEYNOTE-021中的Pembrolizumab+厄洛替尼或吉非替尼一线治疗晚期敏感EGFR突变NSCLC队列的报道。

先前未治疗的IIIB / IV期EGFR突变NSCLC患者，每3周用pembrolizumab 2mg /kg静脉注射加用口服厄洛替尼150mg/天（队列E），或吉非替尼250mg/天（队列F），使用3+3设计队列扩张。按RECIST v1.1，通过盲法独立中心评估肿瘤缓解。主要目标是确定2期推荐剂量。

结果，12名患者接受了pembrolizumab加厄洛替尼治疗，7名患者接受了pembrolizumab加吉非替尼治疗。未发生剂量限制性毒性或5级事件。Pembrolizumab加厄洛替尼是可行的，不良事件（AEs）与单药治疗预期相似。pembrolizumab加吉非替尼不可行，71.4％（5/7）的患者发生3/4级肝毒性，导致4名患者永久停止治疗。pembrolizumab加厄洛替尼最常发生的治疗相关AE是皮疹（所有级别，50.0％），痤疮皮炎，腹泻，甲状腺功能减退和瘙痒（所有级别，各33.3％）。客观缓解率（ORR）为41.7％，其中4例PD-L1表达≥50％患者均发生了客观缓解。

结论，尽管pembrolizumab加吉非替尼不可行，但用pembrolizumab加厄洛替尼观察到的毒性谱表明免疫疗法与抗EGFR疗法联合是可行的。与先前的单药治疗研究相比，Pembrolizumab加厄洛替尼并未改善ORR；需要进一步评估对其他疗效结果的潜在影响。

The unique spatial–temporal treatment failure patterns of adjuvant gefitinib therapy: A post-hoc analysis of the ADJUVANT trial (CTONG 1104)

JTO；Available online December 3, 2018

中国，吉非替尼辅助治疗试验ADJUVANT（CTONG 1104）的事后分析，描绘了吉非替尼的治疗失败模式。

研究共入组了222例N1-N2，EGFR突变NSCLC患者，随机接受吉非替尼或长春瑞滨联合顺铂（VP）的治疗。随访期间发生的肿瘤复发或转移定义为治疗失败，记录了第一次治疗失败的部位和数据。通过改良的意向治疗患者（mITT）的Kaplan-Meier和危险率曲线估计了治疗失败模式。mITT 人群，由经历了随机，接受了至少一剂研究方案治疗，并没有重大方案违背的患者组成。

结果，在124个进展事件中，有114例复发，10例复发前的死亡。空间分布分析显示，第一个转移的最常见部位，吉非替尼组为CNS（29/106 [27.4％]），VP组为颅外转移（32/87 [36.8％]）。时间分布分析表明术后0-21月，吉非替尼的肿瘤复发率低于VP。然而，吉非替尼组在术后的12个月内，表现为恒定的复发增加。颅外转移的第一个峰的出现，VP组在术后9-15月，吉非替尼组在术后24-30月。术后CNS转移的最高峰的出现，VP组在术后12-18月，吉非替尼组在术后24-36月。

结论，对比VP化疗，辅助吉非替尼在治疗失败模式，尤其在颅外转移上有优势。辅助TKIs可以作为N1-N2 EGFR突变NSCLC 术后的治疗选择，但应探索更长的持续时间。

Biomarkers in lung cancer screening: achievements, promises and challenges

JTO；Available online December 4, 2018

肺癌筛查生物标志物的综述。文章聚焦了风险管理和IPN（不确定肺结节）特征描绘的标志物，包括：自身抗体、补充片段、miRNAs、ctDNA（及靶向二代测序）、DNA甲基化、血蛋白谱、气道和鼻腔上皮的RNA表达、呼出气体的收集与分析、基于痰细胞的图像分析、代谢组学、遗传易感基因（全基因组分析）、影像组学标签，等等。

This article summaries recent progresses published in high impact journals on lung cancer research and treatment. Kindly provided by Ms. Dandan Hu (胡丹丹), a MSI from Roche China, will continually update for every month. Article in Chinese.

LANCET SERIES

Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: an observational, retrospective, pharmacovigilance study

Lancet Oncol 2018；Published Online November 12, 2018

法国/美国，基于全球数据库的观察性、回顾性、药物警戒研究（NCT03387540），旨在识别和描述与免疫检查点抑制剂（ICI）显著相关的心血管免疫相关不良事件（IRAE）。

研究者使用了VigiBase（世界卫生组织的全球数据库，收集个案安全性报告），将接受ICI患者的心血管不良事件报告与全数据库比较；用比值比（ROR）和信息成份（IC）评估ICI与心血管不良事件之间的关联，IC0.25 >0则判断为显著。

结果，研究者在VigiBase数据库中识别了接受ICI患者的31 321个不良事件，全数据库接受任意治疗人群的16 343 451个不良事件报告。与全数据库相比，ICI治疗与更高比例的心肌炎报告相关（全数据库报告5515例，ICI报告122例，ROR 11.21， IC025 3.20），心包疾病（12 800 vs 95，ROR 3.80，IC025 1.63），血管炎（33 289 vs 82，ROR 1.56，IC025 0.03），其中颞动脉炎（696 vs 18，ROR 12.99，IC025 2.59 ），风湿性多肌痛（1709 vs 16，ROR 5.13，IC025 1.33）。心包疾病在肺癌患者（49/87例[56％]）报告更多，而心肌炎（42/103例[41％]）和血管炎（42/70例 [60％]）在黑色素瘤患者中更常见（整体-亚组比较采用χ2检验，p <0.0001）。18例颞动脉炎患者中有5例（28％）视力受损。心血管irAEs在大多数病例（> 80％）严重，死亡出现在122例心肌炎病例中的61例（50％），95例心包疾病中的20例（21％），82例血管炎中的5例（6％）（心包疾病，心肌炎和血管炎间的整体χ2检验，p<0.0001）。

研究者解读：ICI启用后可能很快导致严重和致残的炎性心血管免疫相关不良事件。除了危及生命的心肌炎外，这些毒性还包括心包疾病和有致盲风险的颞动脉炎。应在患者护理和免疫联合的临床试验中予以考虑。

Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study

Lancet Oncol 2018；Published Online November 6, 2018

全球2期研究，此次报道以Lorlatinib治疗ALK+NSCLC队列的数据为主。

在这个2期研究中，基于ALK/ROS1状态和既往治疗的不同，共有6个队列（EXP1-6），给予口服lorlatinib 100mg每天1次，21天为一个周期的持续治疗。主要终点是独立评审的整体和颅内肿瘤缓解，在ALK阳性患者的亚组合并中进行评估。由独立评审、在基线时具有可测量的CNS转移的患者纳入颅内活性分析。在本报告中，研究者报道了lorlatinib治疗ALK阳性患者的疗效数据（仅限EXP1-5）和所有接受治疗患者的安全性数据（EXP1-6）。研究编号为NCT01970865。

结果，2015年9月15日至2016年10月3日期间，共招募了276名患者：30例ALK阳性，未经治疗（EXP1）；59例ALK阳性，接受过克唑替尼，无化疗（n=27; EXP2）或有化疗（n=32; EXP3A）；28例ALK阳性，接受过一种非克唑替尼ALK-TKI，有或没有化疗（EXP3B）; 112例ALK阳性，接受过2个（n=66; EXP4）或3个ALK-TKI治疗（n=46；EXP5），有或没有化疗；47例ROS1阳性，接受过任意治疗（EXP6）。EXP4中的一名患者在接受lorlatinib之前死亡，并被排除在安全性分析之外。在未接受过治疗的患者（EXP1）中，ORR为90.0％（27/30）。EXP1中的3名患者由基线独立中心评价有可测量的基线CNS病变，其中2例观察到颅内缓解 （66.7％）。ALK阳性，至少接受过一种ALK-TKI治疗的患者中（EXP2-5），ORR为47.0％（93/198），基线有可测量CNS病变患者的颅内缓解率为63.0％（51/81）。仅接受过克唑替尼（EXP2-3A）治疗的患者中，ORR为69.5％（41/59）。接受过一个非克唑替尼治疗的患者（EXP3B）中，ORR为32.1％（9/28）。接受过2或多个ALK-TKI治疗的患者（EXP4-5）中，ORR为38.7％（43/111）。EXP2-3A、EXP3B、EXP4-5，各队列基线可测量CNS疾病患者的颅内客观缓解分别为87.0％（20/23）、55.6％（5/9），53.1％（26/49）。所有患者最常见的治疗相关不良事件，为高胆固醇血症（81％，224/275； 3-4级，16％，43/275），高甘油三酯血症（60％，166/275；3-4级16％， 43/275）。严重的治疗相关不良事件：7％（19/275），其中7名患者（3％）因治疗相关事件而永久停止治疗。没有治疗相关死亡报道。

研究者解读：与其广泛的ALK突变覆盖和CNS渗透率相一致，lorlatinib显示了对所有ALK队列，包括未接受过治疗的、接受过克唑替尼治疗的，接受过第二代ALK-TKI治疗的、接受过多达三种ALK-TKI治疗的患者的高整体和颅内缓解率。因此，lorlatinib可能代表了一种有效的治疗选择，适用ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线或后线治疗。

Perioperative mortality and morbidity after sublobar versus lobar resection for early-stage non-small-cell lung cancer: post-hoc analysis of an international, randomised, phase 3 trial (CALGB/Alliance 140503)

Lancet Respir Med 2018；Published Online November 12, 2018

CALGB / Alliance 140503（ NCT00499330），全球、多中心，非劣效，3期试验的事后分析，此次旨在评估早期肺癌行肺叶或亚叶切除术相关的发病率和死亡率。

患者为外周非小细胞肺癌，临床分期T1aN0，来自澳大利亚，加拿大和美国，术中随机分配至肺叶切除术或亚肺叶切除术。围手术期死亡率定义为在外科手术干预后的30天-90天内因任何原因死亡。发病率使用不良事件通用术语标准4.0版进行评估。分析包括所有数据可得的、随机化了的、意向治疗人群。

结果，在2007年6月15日至2017年3月13日期间，697名患者被随机分配到肺叶切除（n=357）或亚叶切除术（n=340; 59％楔形切除术）。6例（0.9％）患者在30天内死亡，其中4例（1.1％）叶切除术后，2例（0.6％）亚叶切除术后；90天内，10例（1.4％）患者死亡，其中6例（1.7％）叶切除术后，4例（1.2％）亚叶切除后（30天差异，0.5％，95％CI -1.1~2.3；90天差异0.5％，95％CI -1.5~2.6）。任意级别的不良事件，肺叶切除，54％（193/355）；亚叶切除51％（172/337）。3级或更严重的不良事件，肺叶切除，54例（15％）；亚肺叶切除，48例（14％）。不同手术方式的心脏或肺部并发症没有区别。3级出血（需要输血），叶切除术组6例（2％），亚叶切除术组8例（2％）。长时间漏气，叶切除术后9例（3％），亚叶切除术后2例（1％）。

研究者解读，本次的事后分析提示：在临床T1aN0非小细胞肺癌、身体和功能适合的患者中进行肺叶切除或亚肺叶切除，围手术期的死亡率和发病率似乎没有差异。这些数据可能会影响患者及其医生在建立I期肺癌最佳治疗方法时所做的日常选择。

Trends in smoking prevalence and implication for chronic diseases in China: serial national cross-sectional surveys from 2003 to 2013

Lancet Respir Med 2018；Published Online October 25, 2018

中国是世界上最大的烟草消费国，并且与吸烟有关的慢性疾病负担很大。这项全中国范围的研究旨在评估吸烟患病率，以及对中国人群慢性疾病的影响。

研究者收集了2003年，2008年和2013年在中国进行的一系列横断面国家卫生服务调查的数据，这些调查覆盖了中国大陆所有31个省份，自治区和直辖市，并使用了多级分层整群抽样。我们将中国大陆划分为东部，中部和西部地区，每个地区的抽样县按城市和农村地区分层。选定家庭的所有年龄在15岁或以上的受访者符合资格。研究者分析了2003年至2013年吸烟流行率的变化，进一步确定了吸烟的危险因素，并通过多元逻辑回归评估了吸烟与慢性病之间的相关性。

结果，2003年、2008年、2013年受访和参与研究的人数为153 450人，145 223人、229 676人。中国的标化吸烟率持续居高不下，目前吸烟者比例2003年、2008年、2013年分别为26.0％（95％CI 25.8-26.2），24.9％（24.8-25.1），和25.2％（25.1-25.4） （趋势p值0.5062）。男性吸烟率在2003年为48.4％（48.1-48.7），2008年为47.0％（46.6-47.4），2013年为47.2％，女性分别为3.1％、（3.0-3.2），2.3％（2.2-2.5）和2.7％。吸烟率在不同地区有所不同，研究者确定了四种主要模式（持续高、持续低、显著增加、显著降低）。在中国男性吸烟比例一直居高的同时，40岁以下女性的标化吸烟率从2003年的1.0％增加到2013年的1.6％。此外，15-24岁青少年的吸烟率从2003年的8.3％增加到2013年的12.5％。酒精消费与青少年吸烟密切相关（比值比7.5,95％CI 6.9-8.1）。青少年吸烟的风险因素是年龄较大的家庭成员吸烟（1.9,1.8-1.9）和低水平教育（1.3,1.2-1.4）。慢性病的风险增加与吸烟相关（1.1,1.0-1.1），开始吸烟早（1.1,1.0-1.1）和长期吸烟（1.2, 1.2-1.3）的风险更高。

研究者解读，自2003年签署世卫组织烟草控制框架公约以来，中国实施烟草控制政策在降低吸烟率上缺乏成效。两性青少年吸烟率显著增加，年轻女性吸烟率稳固增长。迫切需要针对青少年和女性制定更实际和有效的政策。需要采取行动预防吸烟相关的大量慢性疾病负担以及其随着中国人口老龄化的进一步增长。

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

SELECT: A Phase II Trial of Adjuvant Erlotinib in Patients with Resected Epidermal Growth Factor Receptor–Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer

Published at jco.org on November 16,2018.

美国，开放标签的II期单臂试验，探索厄洛替尼新辅助治疗EGFR突变早期非小细胞肺癌。

试验入组IA至IIIA期（美国AJCC第7版）、EGFR突变NSCLC患者，经历标准辅助化疗+/-放疗后，给予厄洛替尼每天150毫克，持续2年的治疗。研究计划入组100名患者，效能对应首要终点2年无病生存率（DFS）大于85％，较历史数据76％有改善。

结果，从2008年1月至2012年5月，在7个中心入组了100例患者。IA期、IB期、IIA期、IIB期、IIIA期的比例分别为13％、32％、11％、16％、28％。安全性分析符合厄洛替尼的特点；没有4级或5级不良事件。 40％的患者需要将厄洛替尼剂量减少至每天100毫克，16％的患者需要将剂量减低至每天50毫克。69％的患者完成了计划2年的治疗。中位随访时间为5.2年，2年DFS为88％（I期、II期、III分别为96％，78％，91％）。中位DFS和OS尚未达到；5年DFS率为56％（95％CI，45％至66％），5年OS率为86％（95％CI，77％至92％）。40例患者复发，仅有4例复发出现在厄洛替尼治疗期间。停止厄洛替尼后的中位至复发时间为25月。复发并接受了重复活检的患者（n=24；60％），只有一例有T790M突变。大多数复发患者接受了厄洛替尼（n=26；65％）复治，中位持续时间为13个月。

结论，对比历史基因匹配对照，厄洛替尼辅助治疗改善了EGFR突变NSCLC患者的2年DFS率。厄洛替尼治疗中复发罕见。复发后再接受厄洛替尼治疗的患者有持久获益。

ANNALS OF ONCOLOGY

Development of Tumor Mutation Burden as an Immunotherapy Biomarker: Utility for the Oncology Clinic

Ann Oncol 2018 Nov 5.

欧美，肿瘤突变负荷（TMB）的综述。

高TMB总是能预测免疫检查点抑制剂（ICB）的获益。 在肺，膀胱和头颈部癌症，目前TMB的预测阈值，通过全外显子组测序（WES），约为200个非同义体细胞突变。PD-L1表达影响单药PD-（L）1抑制剂对高TMB肿瘤应用ICB的反应，但对抗-CTLA4单药或抗-PD-1 / CTLA-4联合治疗无影响。 其他多个肿瘤并未建立疾病特异性的TMB有效预测阈值。

JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY

Concurrent genetic alterations predict the progression to target therapy in EGFR mutated advanced non-small cell lung cancer

JTO 2018; Publication stage: In Press Accepted Manuscript

韩国回顾性研究，应用多基因检测平台分析共突变对EGFR突变靶向治疗的影响。

多基因测序数据从2014年1月至2017年5月获得，临床结果数据收集至2018年2月。该研究包括了所有符合条件的患者，他们在TKI治疗之前获得了多基因测序数据，分为队列1（接受第1代/第2代EGFR-TKIs治疗的人群），队列2（在最初的EGFR-TKI失败后应用第3代EGFR-TKI治疗的人群）。

结果：队列1纳入75名患者（平均年龄，58.5岁; 68.0％女性），队列2纳入82名患者（平均年龄，57.3岁; 67.1％女性）。在队列1，经过多变量分析，TP53的改变与更差的PFS相关，HR 2.02; p=0.038。在队列2，TP53突变与显著更差的PFS相关（8.9 vs 12.8月; p=0.029）。RB1突变与恶化显著相关（中位PFS，1.9 vs 11.7个月; p<0.001）。PTEN突变与明显更差的PFS相关（2.6 vs 10.3个月; p=0.001）。MDM2扩增与较差的PFS相关（6.6 vs 10.4月; p=0.025）。在队列2中，多变量分析显示TP53的改变（HR，2.23; 95％CI，1.16-4.29; p=0.017），RB1（HR，5.62; 95％CI，1.96-16.13; p=0.001），PTEN（HR，5.84; 95％CI，1.56-21.85; p=0.009）和MDM2（HR，2.46;95% CI, 1.02–5.94; p=0.046）均为PFS的独立相关因素。

结论，多基因测序分析的共存基因改变与EGFR-TKI治疗NSCLC的临床结局相关。

Neoadjuvant Crizotinib in Resectable Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer with ALK-rearrangement: A Brief Report

JTO; Published online: November 5, 2018

中国，探索新辅助靶向治疗对局晚期非小细胞肺癌患者的治疗价值。

研究者描述了11例ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性、病理证实的N2 NSCLC用新辅助克唑替尼治疗的患者，初始接受克唑替尼，起始剂量250mg，每日两次的治疗。病例3是通过NGS对新辅助治疗前后的血浆和组织进行动态监测。病例4对术前组织进行了NGS检测。

结果：新辅助克唑替尼治疗后，10例患者PR，1例SD，1例 4级肝损伤。10/11（91.0％）患者接受了R0切除，2例对新辅助克唑替尼治疗获得了病理完全缓解（pCR）。6例患者有疾病复发，其中5例接受克唑替尼一线治疗达到了持续缓解。血浆和组织的动态监测提示患者（PR，-50％）敏感性ALK信号传导的同步减少，未发现ALK依赖的耐药改变。

结论：新辅助克唑替尼治疗于局晚期NSCLC完全切除前，可能是可行和耐受性好的。手术前克唑替尼使用可以提供彻底的循环分子残端疾病消除，且并不影响一线克唑替尼的再利用。研究结果需要进行中的、前瞻性研究的进一步确认。

Role of low-dose computerized tomography in lung cancer screening among never smokers

JTO; Published online: November 13, 2018

韩国单中心回顾性队列研究，评估LDCT对不吸烟人群的肺癌筛查价值。

研究分析了2003年5月至2016年6月接受LDCT筛查患者的数据。CT检测到的结节按照肺成像报告和数据系统标准进行分类。 根据吸烟史，确定了检出率和肺癌结局（病理，肺癌分期和死亡率）。

结果，在28,807名登记者中，有12,176名是从不吸烟者；其中，7,744例（63.6％）为女性，1,218例（10.0％）患者发现肺结节。 总体来说，有55名肺癌从不吸烟者诊断出来（0.45％）。与此对比，有143名肺癌患者从16,631名吸烟者中诊断出来（0.86％）。肺癌不吸烟患者中，51例（92.7％）为I期，所有患者均为腺癌。

结论，在从不吸烟人群中，LDCT筛查帮助检测到大量肺癌。 这些肺癌大多数是在很早期发现。 NLST（美国）和NELSON（荷兰/比利时）试验中的积极结果可能已经确定了重度吸烟者LDCT筛查的价值，但未来的研究应该考虑在从不吸烟人群中开展LDCT筛查的价值。