Monthly updates of NSCLC: Issue June 2018

THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC

Published at NEJM.org on June 4, 2018

IMpower150，全球，开放标签、3期研究。

转移性非鳞非小细胞肺癌，未接受过化疗治疗的患者，给予Atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗（ABCP组）或贝伐珠单抗+化疗（BCP组）或Atezolizumab+化疗（ACP组），按每3周1次，4-6周的诱导化疗，之后atezolizumab和贝伐珠单抗（ABCP组）或贝伐珠单抗（BCP组）或atezolizumab（ACP组）的维持治疗。首要终点：研究者评估的意向治疗野生型人群（WT，排除EGFR/ALK基因改变）的PFS、肿瘤效应T细胞基因标签高表达野生型人群（Teff-high WT）的PFS、野生型人群（WT）的OS。在ACP组与BCP组的比较之前，进行ABCP组与BCP组的比较。

结果，WT人群中，356例分配至ABCP组，336例分配至BCP 组。ABCP组vs BCP组，中位PFS，显著更长， 8.3月vs. 6.8月，HR 0.62，95% CI 0.52-0.74，P<0.001；Teff-high WT 人群PFS，11.3月 vs 6.8月，HR 0.51，95% CI 0.38-0.68，P<0.001；全体意向治疗人群（包括EGFR或ALK基因改变人群），PD-L1阴性或低表达人群，Teff-low人群，肝转移人群的PFS，均在ABCP组显著更长；WT人群OS， 19.2 vs. 14.7月，HR 0.78，95% CI 0.64-0.96，P=0.02。ABCP组安全性分析与之前各自独立的安全风险报道一致。

结论，在贝伐珠单抗+化疗的基础上联合atezolizumab治疗，显著改善了转移性非鳞NSCLC的PFS和OS，不论PD-L1表达，或EGFR/ALK的基因改变状态。

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Minimally Invasive Lung Cancer Surgery Performed by Thoracic Surgeons as Effective as Thoracotomy

Published at jco.org on May 23, 2018.

美国，微创肺癌手术对比开胸手术的非劣效、回顾性队列研究。

数据来自美国胸科学会普胸手术数据库，患者设定为大于65岁，I 期肺癌，2002~2013年经历肺叶切除的患者，这些患者的信息也被关联到医疗保健（Medicare）数据。

结果，评估共纳入了10,597 例临床分期I期、接受了肺叶切除术的肺癌患者（4,448 例开胸手术，6,149例VATS【胸腔内视镜辅助手术】）。VATS患者在所有健康相关变量的分布更好，包括肺功能，完整的肺功能测量VATS 59% vs 开胸手术51%，P<0.001。Cox比例风险模型分析跨越两个时代，以说明不断发展的实践标准。VATS手段相关的死亡风险并不比开胸手术高，不管是早些时候（2002-2008; HR 0.97; 95% CI 0.87-1.09；P=0.62）或近期（2009-2013；HR 0.84；95% CI 0.75-0.93；P<0.001）。经倾向性得分匹配的2,901对VATS-开胸手术的KM生存预估表明，VATS的4年生存率中度好于开胸手术，68.6% vs 64.8%，P=0.003。另一个独立的病理I期的患者队列重复了如上分析的结果。

结论，I期肺癌行VATS肺叶切除的长期疗效似乎并不劣于开胸手术。

Prophylactic Cranial Irradiation Versus Observation in Radically Treated Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer: A Randomized Phase III NVALT-11/DLCRG-02 Study

Published at jco.org on May 22, 2018.

NVALT-11/DLCRG-02，荷兰，预防性脑照射（PCI）对比单纯观察应用根治性治疗的III期非小细胞肺癌的III期随机对照研究。

III期NSCLC，对比增强颅CT或MRI的患者，在同步/序贯化放疗±手术之后，随机分配至观察组或PCI组。首要终点：24月时的有症状脑转移，定义为一个或多个关键症状提示脑转移-颅内压增高、头痛、恶心和呕吐、意识或情感紊乱、发作、局灶性神经症状-且MRI或CT表明脑转移存在。

2009-2015年，175例患者随机分配至PCI（87例）和单纯观察组（88例）。 中位随访期为48.5月（95% CI 39-54月）。有症状脑转移，PCI 组vs 对照组，7.0%（6/86）vs 27.2%（24/88），P=0.001。PCI组显著延长了有症状脑转移的发生时间，HR 0.23，95% CI 0.09-0.56，P=0.0012。中位至发生脑转移的时间在两组均未达到。两组总生存没有显著性差异。1和2度的记忆损伤，以及意识紊乱在PCI组显著增加，分别26/86 vs 7/88，16/86 vs 3/88。生活质量仅在PCI后的3月下降，与观察组相似。

结论，PCI对比单纯观察，显著降低了III期非小细胞肺癌根治性治疗后有症状脑转移的发生比例，同时增加了轻度毒性。

Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib with Gefitinib in Patients with Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and EGFR Activating Mutations

Published at jco.org on June 4, 2018.

ARCHER 1050，全球随机、开放标签，III期研究，第二代EGFR-TKI dacomitinib对比第一代EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗EGFR活化突变晚期非小细胞肺癌。既往报道了dacomitinib显著的PFS获益，本次为意向治疗人群的成熟的OS分析。

EGFR活化突变（外显子19缺失或21 L858R突变）晚期NSCLC按1:1随机分配至dacomitinib（n=227）或吉非替尼（n=225）治疗组。最后的OS分析数据截至2017年2月17日，观察到220个死亡事件（48.7%）。

结果，中位随访31.3月，dacomitinib组和吉非替尼组分别观察到103 个死亡事件（45.4%）和117个死亡事件（52.0%）。OS的估计HR为0.760（95% CI 0.582-0.993; 双边P=0.044）。dacomitinib vs 吉非替尼，中位OS 34.1 vs 26.8月；30个月的OS率，56.2% vs 46.3%。基于基线特征的、OS亚组的初步分析与OS原始分析一致。

结论，对于晚期EGFR活化突变NSCLC，dacomitinib是首个在III期随机研究中展现对比标准TKI有显著OS获益的第二代EGFR-TKI。Dacomitinib应该被作为该类患者的标准治疗之一。

Randomized, Double-Blind, Phase II Study of Temozolomide in Combination with Either Veliparib or Placebo in Patients with Relapsed-Sensitive or Refractory Small-Cell Lung Cancer

Published at jco.org on June 15, 2018.

美国随机、II期对照研究，替莫唑安（TMZ）联合Veliparib（PARP，靶向聚ADP核糖聚合酶抑制剂）或安慰剂应用复发敏感或难治小细胞肺癌。

104例复发SCLC 1：1随机分配至口服veliparib或安慰剂联合治疗组，按40mg BID，d1-7，口服TMZ 150-200mg/m2/天, d1-5，Q28天，直至疾病进展，不可接受毒性或经同意撤出试验。首要终点：4月PFS率改善。

结果，TMZ/veliparib vs TMZ/安慰剂组，4月PFS率无显著性差异，36% vs 27%，P=0.19；中位OS亦无显著改善，8.2 vs 7.0月， P=0.50；ORR显著提高，39% vs  14%，P=0.016；3-4级血小板减少、中性粒细胞减少发生率增加，分别为50% vs 9%，31% vs 7%；SLFN11阳性患者，PFS和OS均显著延长，分别为5.7 vs 3.6月，P=0.009， 12.2 vs 7.5月，P=0.014。

结论，两组4月PFS率和中位OS无显著性差异，但TMZ/veliparib显著提高了ORR，并改善了SLFN11 表达患者的PFS和OS，研究提示SLFN11 表达可能是PARP 抑制剂治疗SCLC敏感人群的标志物。

LANCET SERIES

Development and Validation of Response Markers to Predict Survival and Pleurodesis Success in Patients with Malignant Pleural Effusion (PROMISE): A Multicohort Analysis

Published at Lancet Oncol on June 13, 2018

PROMISE，欧美，多队列分析， 旨在发现，验证，以及前瞻性评估恶性胸腔积液的生存和胸膜固定术反应的标志物，并建立可以预测生存的评分模型。

研究者使用了基于随机对照研究的5个独立、互无影响的数据集来探索生存和胸膜固定术的潜在标志物。发现组中患者的生存和胸膜固定术结局不同，以质谱技术分析胸腔积液标本的不同蛋白表达。使用Lasso（least absolute shrinkage and selection operator regression）算法对临床、影像学、生物学的变量进行压缩估计，以建立预测3月死亡率的模型。并对模型进行了内外部的验证。

结果，在发现集（TIME-2试验，n=39）中识别了17个生存的，7个胸膜固定术的候选标志物。3个独立的数据集（TIME-1/TIME-2/TIME-3试验，n=502） 被用于做标志物的验证。所有胸膜固定术标志物的分析均失败了，凝溶胶蛋白，巨噬细胞迁徙抑制因子， 聚糖，TIMP1（tissue inhibitor of metalloproteinases 1，组织金属蛋白酶抑制因子1）展现了对生存的准确预测。8个变量（血红蛋白，C反应蛋白，白细胞计数，ECOG PS，癌症类型，胸腔积液TIMP1浓度，之前化疗或放疗）被验证，并以此发展了生存评分。引导重采样的内部验证和基于两个独立数据集（英国牛津拉德克利夫胸膜生物库和SIMPLE研究，n=162）的外部验证，展示了临床PROMISE评分很好的区分能力，C 统计值在内部和外部分别为0.78 （95% CI 0.72–0.83）和0.89 （0.84–0.93）。

研究者解读， PROMISE评分是首个经前瞻性验证、整合了生物学和临床参数，能准确预估恶性胸腔积液患者的3月死亡率的预后模型。 该模型十分强大，与临床预后密切相关，可以立刻投入临床使用，提供患者的预后信息，指导合理的治疗策略。

ANNALS OF ONCOLOGY

Predictive Biomarkers for Response to EGFR-directed Monoclonal Antibodies for Advanced Squamous Cell Lung Cancer

Published at Ann Oncol on June 14, 2018

欧美，综述，探讨EGFR单克隆抗体治疗晚期肺鳞癌的活性的预测标志物。

研究方法：文献检索靶向EGFR单克隆抗体西妥昔单抗或necitumumab 联合化疗、免疫治疗以及抗血管新生治疗应用晚期NSCLC（包括肺鳞癌）的随机试验。总结了潜在标志物与治疗结局的相关性。

结果，III期临床试验提示：NSCLC，包括鳞癌，肿瘤表达高水平的EGFR蛋白（H-得分≥200）和/或EGFR基因拷贝数（如，FISH≥40%的细胞EGFR拷贝≥4；分析细胞的基因扩增≥10%），从EGFR单抗治疗中获益更多。EGFR单抗联合免疫治疗的标志物的数据有限，联合抗血管新生治疗的数据缺失。

结论，EGFR单抗联合化疗与NSCLC更大的临床获益相关，包括肿瘤表达高水平EGFR蛋白和/或EGFR基因拷贝数增加的鳞癌。这些数据支持验证这些标志物来识别EGFR单抗临床获益最大的人群。然而，EGFR单抗联合免疫治疗或抗血管新生治疗的标志物的数据仍然有限。

JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY

Nivolumab Plus Erlotinib in Patients with Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Advanced Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer

Published at jto.org on May 23, 2018

CheckMate 012 （NCT01454102），全球Nivolumab联合治疗的多组I 期研究的一部分，本组为 Nivolumab+厄洛替尼治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌。

EGFR突变晚期NSCLC，未经或经历EGFR-TKI治疗，但没有接受过化疗的患者，给予nivolumab 3mg/kg Q2W+厄洛替尼150mg/天治疗，直至疾病进展或不可接受毒性。首要终点：安全性和耐受性。

结果，入组20例TKI经治，1例未经TKI治疗的EGFR突变NSCLC。有5例患者发生治疗相关的3级毒性（肝酶升高，n=2；腹泻，n=2；体重下降，n=1），没有≥4级毒性。TKI经治人群，ORR 15%（3/20，包括1例完全缓解），24周PFS率 48%。根据研究者记录，缓解持续了13.8，17.6 和38.2月。还有1例患者出现了非常规免疫相关的缓解（初始表现为非靶病灶进展，后续缓解）并持续了12.5月。这4例患者中，2例从不吸烟，1例有35包年吸烟史，1例有<1包年吸烟史。EGFR TKI治疗后，试验前的肿瘤活检发现，2例有EGFR T790M突变，1例有MET扩增；2例有原EGFR 外显子19缺失或L858R突变。未经TKI治疗的这例患者，存在EGFR L858R和S768I的复合改变，最终获得了CR，根据研究者的记录，缓解持续时间超过5年。

结论，Nivolumab+厄洛替尼治疗EGFR突变，TKI经治晚期非小细胞肺癌，耐受性好，并可达到持续性的缓解。

A Phase II Study of Pembrolizumab in EGFR-mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Naïve Patients with Advanced NSCLC

Published at jto.org on June 1, 2018

美国，Pembrolizumab治疗EGFR突变，PD-L1+（>1%, 22C3），未经TKI治疗的晚期非小细胞肺癌患者的II期研究（NCT02879994）。

Pembrolizumab 200mg q3w。首要终点：ORR。

结果，入组在入了计划的25例的11例后，由于缺乏疗效，提前终止。试验患者的82%没有接受过任何治疗，64%有敏感EGFR突变，73% PD-L1>50%。仅1例出现客观缓解，ORR 9%，但对该例患者的肿瘤的重复分析明确提示原EGFR突变报告有误。观察到的治疗相关不良时间与pembrolizumab之前的报道一致，但有2例在入组的6月内死亡，其中1例考虑为肺炎所致。

结论，Pembrolizumab缺乏对未经TKI治疗、PD-L1+的EGFR突变晚期NSCLC的疗效，包括PD-L1表达>50%的患者，提示Pembrolizumab不适用该类患者。

PD-L1 Immunohistochemistry Comparability Study in Real-Life Clinical Samples: Results of Blueprint Phase 2 Project

Published at jto.org on May 22, 2018

蓝色打印（Blueprint ，BP）免疫组化（IHC）可比性项目是一项重要的专业协会与企业的协作，旨在评估5种独立研发的商业PD-L1 IHC检测之间协调临床应用的可行性。全球参与。

BP2的目标是为了确认BP1的结果，使用真实世界临床肺癌标本（n=81，不同组织学类型和标本类型），由国际病理专家团对所有标本进行5种不同的经试验验证的PD-L1检测（22C3，28-8，SP142，SP263和73-10）。BP2 也通过数字影像评估细胞学标本的PD-L1评分的可靠性。PD-L1表达以百分比（TPS，肿瘤比例得分）衡量肿瘤细胞（TC）和免疫细胞（IC）的PD-L1染色情况，TC得分为连续性或采用免疫检查点抑制剂试验中的界值进行分类。

结果提示TC PD-L1表达检测，在22C3, 28-8 和SP263之间的高度可比性，SP142敏感性较低，73-10灵敏度较高。玻片和数字影像得分高度一致（Pearson相关性>0.96）。病理专家间对TC PD-L1得分判读的可靠性很强（整体组间相关性系数/ ICC 0.86-0.93），IC PD-L1得分判读可靠性弱（整体ICC 0.18-0.19），细胞块标本的PD-L1状态评估一致性好（ICC 0.78-0.85）。

BP2分析巩固了TC PD-L1 TPS在 22C3、28-8和SP263检测间的可互换性、以及SP142敏感性较低，并提示了73-10对比其他检测的高灵敏度。