Monthly updates of NSCLC treatment and research from major journals: issue Dec 2017

Sequencing of Postoperative Radiotherapy and Chemotherapy for Locally  Advanced or Incompletely Resected Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2017 Dec 13. 

美国真实世界数据分析，旨在比较术后同步化放疗（CRT）和序贯化放疗（C→PORT）的疗效差异。

从美国国立癌症数据库（NCDB）中筛选了2006-2012年诊断的非转移性非小细胞肺癌，接受至少1次肺叶切除术，术后接受了多药化疗和放疗；并以此建立了两个队列：队列1包括R0切除和pN2，队列2包括R1/2切除不论N状态。应用倾向性得分匹配+共享脆弱COX回归方法在两个队列中分别比较不同治疗模式的OS。

结果，队列1，2各纳入747例和277例，中位随访时间分别为32.8和27.9月。队列1，C→PORT OS 为58.8月，CRT OS为40.4月，  log-rank P<0.001。队列2，C→PORT OS 42.6月，CRT OS 38.5月，log-rank P=0.42。经过倾向性得分匹配，队列1中 C→PORT vs CRT OS优势仍然显著，HR 1.35，P=0.019，而队列2 采取不同时序模式OS无显著性差异，HR 1.35，P=0.19。

结论：非小细胞肺癌R0切除且pN2的患者，采取C→PORT 辅助治疗模式优于CRT，而术后切源阳性的患者，不同辅助治疗时序与生存无显著关联。

Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for  stage II–IIIA (N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised,  open-label,phase 3 study. Lancet Oncol. 2017 Nov 21.

中国、随机、开放标签、Ⅲ期研究，吉非替尼（250mg/天*24月）vs VP方案（长春瑞滨25mg/m²，d1,8；顺铂75mg/m²d1，Q3W*4）治疗R0切除的II–IIIA期（N1–N2）EGFR突变NSCLC。

2011年9月到2014年4月，共随机 222例，两组各111例。中位随访期36.5月。吉非替尼 vs VP：首要终点DFS，28.7 vs 18.0月，  HR 0.60, p=0.0054。安全性分析人群中，最常见的≥3级毒性，吉非替尼组（106例）为丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶的升高，各有2例（2%），而VP组无；VP组（87例）最常见的≥3级毒性为中性粒细胞减少（30[34%]）、白细胞减少 （14 [16%]）、呕吐（8[9%] ），而吉非替尼组均无。严重不良事件，吉非替尼组7例（7%），VP组20例（23%）。吉非替尼组未发现间质性肺病。无治疗相关的死亡。

结论：综合DFS的显著延长，毒性的降低，生活质量的改善，辅助吉非替尼治疗可以作为完全切除的II–IIIA期（N1–N2）EGFR突变NSCLC的潜在治疗选择。然而，24月后的吉非替尼持续获益可能是有限的，OS数据尚不成熟。

Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape. Ann Oncol. 2017 Dec 7.

美国，综述类文章，旨在帮助理解最新的免疫抗癌药全貌。总体而言，作者认为免疫治疗的临床研究需要提高效率和创新性，避免简单复制。

本篇综述的研究者做了两个数据库，1个追踪来自864家公司，针对303个靶点的2004个IO 药物（940个进入临床阶段，1064个处于临床前阶段）；另一个追踪这些药物的3042个活跃的临床试验，所有试验合计目标入组577076例患者。文章提供了这些数据的关键分析。 此外，作者还讨论了目前IO全貌中一系列重要和可干预的趋势：大量公司在研发针对同样IO靶点的药物；抗PD-1/L1联合治疗的数量迅速增加，其中多数在测试同样的联合并跟随了非有效的模式；小的，研究者发起的研究数量显著增加。对于每一个发现，本篇综述的研究者推测了原因并讨论了少量旨在应对挑战的倡议。

附，文章中提到的，截至2017年9月，已获批的26个免疫抗癌药（及靶点）：

T细胞靶向的免疫调节剂，Ipilimumab（CTLA-4）、Nivolumab（PD-1）、Pembrolizumab（PD-1）、Atezolizumab（PD-L1）、Avelumab（PD-L1）、Durvalumab（PD-L1）；

其他免疫调节剂，Aldesleukin（IL2R）、Imiquimod（TLR7）、Interferon alfa（IFNAR1； IFNAR2）、Interferon alfa-1b（IFNAR1）、Interferon alfa-2a（IFNAR1；IFNAR2）、Interferon  alfa-2b（IFNAR1；IFNAR2）、Interferon beta（IFNAR1）、Interferon gamma-1a（IFNAR1）；

肿瘤疫苗，BCG Live（TLR）、ImmuCyst（TLR）、Immuno BCG（TLR）、Mycidac-C（TLR2）、Sipuleucel-T（Unspecified TAA）、TICE BCG（TLR）、Uro-BCG（TLR）；

细胞治疗，Tisagenlecleucel（CD19）、Axicabtagene ciloleucel（CD19）；

溶瘤病毒，Oncorine（CD40L）、Talimogene laherparepvec（GMCSFR）；

CD3靶向的双特异性抗体，Blinatumomab（CD19 X CD3）。

Incorporating Blood-based Liquid Biopsy Information into Cancer  Staging: Time for a TNMB System? Ann Oncol. 2017 Dec 5.

美、中联合综述。文章讨论了ct-DNA的生物学、目前的检测方法，以及检测结果对肿瘤诊断、治疗和疾病预后判断的潜在价值，提议执行基于ct-DNA的常规液体活检分析。文章提出了一个新的概念：TNMB系统，即将B（liquid biopsy，液体活检）整合到目前的TNM分期系统中。

Improved EGFR mutation detection using combined exosomal RNA and  circulating tumor DNA in NSCLC patient plasma. Ann Oncol. 2017 Dec 5.

美国为主，联合外泌体RNA（exoRNA）和循环肿瘤DNA（cfDNA）行NGS检测，对TIGER-X，rociletinib治疗EGFR突变非小细胞肺癌的1/2期研究入组的84例患者的配对的治疗前的肿瘤和血浆标本的突变情况进行分析，并与之前同一批患者行ct-DNA  BEAMing检测的结果进行比较。

结果，联合检测（exoNA），EGFR活化突变的灵敏度为98%，T790M  的灵敏度为90%。相应地，ctDNA BEAMing为  82% 和84%。胸内转移亚组（M0/M1a，n=21），活化突变灵敏度从26% 提升至74%（p=0.003），T790M灵敏度从19%增加至31%（p=0.5）。

结论：联合exoRNA 和ctDNA检测增加了血浆EGFR突变检测的灵敏度；改善最大的亚组为M0/M1疾病患者，这些患者通常ctDNA水平低，单纯ctDNA检测有难度。

Prevalence and clinical association of gene mutations through Multiplex  Mutation Testing in patients with NSCLC: Results from the ETOP Lungscape  Project. Ann Oncol. 2017 Nov 23.

欧洲真实世界数据分析，基于ETOP（欧洲胸部肿瘤平台）肺癌全貌生物材料和临床信息数据库，旨在研究突变的流行病学及与临床病理特征、患者结局（无复发生存，至复发时间，总生存）的关联。

以显微流为基础的多重PCR平台检测Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌的FFPE（福尔马林固定石蜡包埋标本）的基因突变，该技术覆盖了13个基因的~150种突变，大多数的等位基因检测灵敏度>1%。对研究纳入的2709例中的2063 例（76.2%）开展了多重检测，中位随访时间4.8年。FFPE标本大部分自2005年8月开始收集，然近期提取的DNA质量和数量普遍好。平均每例DNA量为2.63μg；38例（1.4%）因质量不过关被研究排除。

纳入分析的95.1% 可检测分析集里的所有突变。最常见的突变为KRAS、MET、EGFR 和PIK3CA突变，整体发生率依次为 23.0%、 6.8%、5.4% 和4.9%。KRAS和EGFR突变在腺癌更常见 ，PIK3CA在鳞癌更常见。MET突变发生率在不同组织学类型没有差异。 EGFR突变主要在不吸烟患者；KRAS在现在/之前吸烟患者。就如上突变，突变与非突变患者结局无差异。

结论：存档的FFPE非小细胞肺癌标本对于多重突变分析已足够。在这个大型的，欧洲患者为主，匹配了临床信息的I-III期非小细胞肺癌队列，没有突变表现出对预后有显著影响。

Predictive performance of four programmed cell death ligand 1 assay  systems on nivolumab response in previously treated patients with non-small  cell lung cancer. Journal of Thoracic Oncology (2018).

日本回顾性分析，比较四种PD-L1免疫组化检测（28-8、22C3、SP142、SP263）对Nivolumab疗效的预测价值。

研究纳入40例2016年1月-9月接受nivo治疗的患者，并分析了标本，定义肿瘤比例得分（TPS）≥ 50%为强阳性，1–49%为弱阳性，< 1%为阴性。

结果，PD-L1染色在28-8、22C3和SP263之间具有较好的一致性（加权κ系数：0.64–0.71），而SP142一致性更低（加权κ系数：0.39–0.55）。28-8、  22C3和SP263检测强阳性PD-L1染色的患者，对比阴性的患者，PFS显著更长。 对nivo缓解的预测表现，经评估，在28-8，22C3和SP263相当（AUC：0.75–0.82），而SP142较差（AUC：0.68）。

结论：28-8、22C3和SP263 PD-L1 IHC 检测预测表现相当，而SP142较差。

Comparison of four PD-L1 immunohistochemical assays in lung cancer. Journal of Thoracic Oncology (2017)

澳大利亚对四种PD-L1免疫组化检测方法的比较，旨在确认这些检测方法在技术上是否可比，以及一种抗体是否可以用于另一种检测平台。

组织标本来自368例经切除的肺癌，22C3和28-8  使用Dako Link 48平台，SP142和SP263使用Ventana Benchmark Ultra平台，严格按产品说明使用。研究者也制作了一个流程在Ventana Benchmark Ultra平台上尝试跨平台使用22C3抗体。

结果，观察到四种检测在平均TC（肿瘤细胞）和IC（免疫细胞）染色上的差异（p<0.001）。 22C3和28-8  之间无显著性差异。TC得分一致性好（ICC=0.674），尤其是排除SP142时（ICC=0.755）。观察到22C3和28-8间的一致性最高（ICC=0.812）。IC染色一致性差（ICC=0.212）。 根据临床相关界值采取两分法进行成对比较，提示差到中度一致性（k=0.196–0.578），一致的阳性率15.1%到90.0%。 22C3在Dako  Link 48 和Ventana Benchmark Ultra两个平台上的表现可比（ICC=0.921，k=0.897）。

结论：除外28-8和22C3，四种PD-L1免疫组化检测结果在临床实践中不能互换；研究者成功制作了一个流程，实现了22C3的跨平台使用，有助于克服执行障碍。

Evaluation of NGS and RT-PCR methods for ALK rearrangement in European  NSCLC patients: Results from the ETOP Lungscape Project. Journal of Thoracic Oncology(2017).

来自ETOP Lungscape Project（欧洲胸部肿瘤平台，肺癌全貌项目）的另一篇分析，旨在比较4种ALK检测方法：FISH、IHC、RT-PCR和NGS。

共检测了96例经切除的非小细胞肺癌的标本。H得分>120定义为IHC阳性。RNA提取自同一批FFPE标本。RT-PCR引物覆盖了大多数常见的ALK重排。NGS采用Oncomine™实体肿瘤融合转录包。一致性评估使用Cohen’s kappa系数（双边alpha≤5%）。

结果，NGS提供了81.1%（77/95）的检测结果 ，RT-PCR提供了80.2%（77/96）的检测结果。在4种方法均检测了的60例中，55例结果一致（43例ALK阴性，12例ALK阳性）。将ALK IHC和FISH共阳性作为金标准，RT-PCR/NGS的灵敏度为70.0%/85.0%，特异度为87.1%/79.0%。将RT-PCR或NGS与IHC联合，灵敏度不变，特异度分别增加到88.7%和83.9%。

结论：使用Oncomine™实体瘤融合转录包和RT-PCR检测ALK的灵敏度和特异度均高，支持应用临床实践。为了最大化灵敏度和特异度，ALK状态应该使用2种技术评估，并在有分歧时使用第3种方法。研究者提议可定制的检测法则。研究者认为结果显著影响了既有检测模式，对临床和经济均有明显影响。

A Phase II Study of Trastuzumab Emtansine in HER2-positive  Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology (2018).

Trastuzumab emtansine (T-DM1)是一个抗HER-2抗体药物耦联剂。本篇为日本，T-DM1治疗复发HER-2阳性（[IHC] 3+、IHC  2+且 [FISH] +或外显子 20突变）非小细胞肺癌的Ⅱ期研究。该研究由于疗效有限早期终止。

有15例可评估患者，基线特征为：年龄（67岁），性别（男性，47%） ，PS评分（0–1，80%），HER2状态（IHC 3+，33%；IHC 2+/FISH+，20%；突变，47%）。中位给药周期为3（范围：1–11）。1例PR，ORR为6.7%（90% CI：0.2-32.0）。中位随访9.2月，中位PFS为2.0月，中位OS为10.9月。3/4级不良事件包括：血小板减少，40%；肝毒性，20%。无治疗相关死亡。

结论，在研究者的队列中，T-DM1 对HER2+ NSCLC疗效有限。研究者认为对HER-2阳性NSCLC践行精准医学理念有难度，需要另外探索新的分子手段。