HER2異構體
- 有關HER2蛋白異構體，Alternative Splicing導致同一個基因能組合出功能不同的多種蛋白質版本。
- 正常剪接 → 組裝所有段落 → 產生完整HER2蛋白（可被藥物靶向）；可變剪接 → 跳過某些段落 → 生成“刪減版”HER2蛋白；結果：同源不同功能的“變形體”。
- 完整版HER2：有藥物結合位點（能被曲妥珠單抗等藥物識別）；刪減版（如p95HER2）：缺失藥物靶點 → 藥物失效。例如p95HER2（CTF611）：缺乏ECD和曲妥珠單抗結合域，組成性激活，與曲妥珠單抗耐藥相關 ；Δ16HER2（外顯子16缺失）：增強二聚化和下游信號，可能增加對特定TKIs的敏感性。
- 臨床分型意義：26% HER2-high（H3簇）和24% HER2-low（L1簇）患者因異構體特徵或歸類錯誤，潛在影響治療響應。17.8%異構體缺乏IHC抗體結合域，部分HER2-low/zero樣本可能漏診。質譜驗證證實異構體蛋白表達。
- 開發靶向激酶域的藥物（如TKIs）可能克服ISO 1-4缺失型耐藥。聯合抑制PI3K/AKT通路（如Alpelisib）或逆轉微環境抑制診斷技術升級需求。
- 現有IHC/FISH可能漏檢關鍵異構體，需推廣RNA-based檢測（如NanoString）推廣ISO 1-4表達量化作為ADC療效預測標誌物。
- 正在進行的GALANT-2試驗（NCT04819008）將探索異構體分型指導ADC治療的價值。
